目的：
　　随着非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率的不断升高，其已成为引发慢性肝病新的最主要的病因之一。与此同时，其也已成为引起肝细胞癌(HCC)发生的独立危险因素之一。因此，如何有效控制NASH的发生和发展，将成为未来降低HCC发生的重要手段。成纤维生长因子21(FGF21)曾因其能改善胰岛素抵抗，进而有效控制糖尿病患者的血糖而被人们所熟知。但其同时也在脂代谢调控，尤其是肝脏的脂代谢调控中发挥重要作用。其对肝细胞的保护作用已有研究证明：其表达在NASH发生时会增高，但在HCC出现后却呈现低表达。这一现象提示我们FGF21的缺失可能在NASH向HCC进展的过程中扮演重要角色。但目前尚无直接证据证明这一推论，并且其在此过程中的作用机制仍不清楚。外泌体(Exosome)是一种纳米级的小泡，曾经被认为是负责运输细胞代谢废物的垃圾车。可近些年，其已经成为细胞间物质运输和信号传导的最重要媒介。许多研究指出其与NASH和HCC两者均有所关联。但其与肝脏中的FGF21之间的相关性目前尚无报道。同时NASH向HCC进展的发生机制是否与其相关尚不清楚。本研究的目的旨在证明FGF21的缺乏是否可以加快NASH-HCC的进展，同时探究FGF21缺乏对这种进展的作用机制是否与外泌体的变化有关。
　　方法：
　　选用全身FGF21敲除的C57BL/6转基因小鼠与同种系野生型C57BL/6小鼠，在2周龄时给予单次腹腔注射二乙基亚硝胺(DEN)，并在4周龄时开始暴露于高脂饮食(蛋氨酸及胆碱缺乏饮食MCD)及与其对照的普通饮食。定期进行超声筛查，在高脂饮食组小鼠出现肝脏肿瘤后牺牲小鼠。收集其血清、肝脏组织，检测与脂肪变性，炎症反应，肿瘤发生，外泌体变化相关的各项指标。
　　结果：
　　经过六个月的高脂饮食喂养，可成功建立NASH背景下的小鼠HCC模型。同时，FGF21基因敲除小鼠不但NASH的程度更严重，且HCC的进展也明显快于对照组小鼠。提示FGF21缺乏会促进NASH向HCC的进展。此外，在细胞实验中发现肿瘤细胞释放的外泌体较正常细胞更多。且当FGF21缺乏时，肝细胞释放的外泌体会减少，而肝癌细胞释放的外泌体会增加。这种差异在给予脂肪酸处理后更为明显。近一步研究显示，这一现象的发生源于FGF21缺乏会减弱肝细胞的外泌体合成，但会增强肝癌细胞的外泌体合成。
　　结论：
　　FGF21缺乏会促进NASH向HCC进展。其发生的机制为FGF21的缺失减弱了肝细胞外泌体的合成，但却增强了肝癌细胞的外泌体合成。随着肝细胞的外泌体产生和释放的不断减少，阻碍了细胞间正常的物质运输和信号传递，使肝细胞无法积极有效应对NASH所带来的脂毒性积累，炎症刺激等不良事件，导致NASH逐渐加重。而随着NASH进展，肝细胞大量受损，又加剧了其外泌体的合成和释放的减少。与此同时，FGF21的缺乏却能增强肝癌细胞的外泌体合成功能，并促使其释放增加。大量释放的肿瘤相关外泌体促进了肝内肿瘤微环境及转移前生态位的形成。三者相互协同，从而加快了HCC的发生和发展。