【摘 要】
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目的:低氧环境所致的骨骼肌萎缩不仅会影响运动员高原训练的效果,也会影响世居平原人群到高原后的生产生活质量。本研究旨在探究抗阻训练缓解低氧诱导肌萎缩的效果及乙酰化叉头框蛋白O1（Ac-FoxO1）介导自噬途径的调控机制。方法:40只雄性SD大鼠随机分为常氧安静对照组（C组）、常氧抗阻训练组（R组）、低氧安静对照组（H组）、低氧抗阻训练组（HR组）。R和HR组隔天进行递增负重爬梯训练;H和HR组生活在
【基金项目】
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国家自然科学基金项目《FoxO1转录因子在抗阻练习影响低氧诱导骨骼肌萎缩中的作用与分子机制研究》（No.31771317）； 北京市教委共建科研项目《低氧对大鼠骨骼肌影响的分子机制及运动和水解乳清蛋白干预效果研究》；
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目的:低氧环境所致的骨骼肌萎缩不仅会影响运动员高原训练的效果,也会影响世居平原人群到高原后的生产生活质量。本研究旨在探究抗阻训练缓解低氧诱导肌萎缩的效果及乙酰化叉头框蛋白O1（Ac-FoxO1）介导自噬途径的调控机制。方法:40只雄性SD大鼠随机分为常氧安静对照组（C组）、常氧抗阻训练组（R组）、低氧安静对照组（H组）、低氧抗阻训练组（HR组）。R和HR组隔天进行递增负重爬梯训练;H和HR组生活在氧浓度为12.4%的低氧房中（24 h/天）。4周后,用双能X射线（DEXA）测试瘦体重,称量比目鱼肌（SOL）、腓肠肌（GAS）、趾长伸肌（EDL）、肱二头肌（MBB）湿重,HE染色观察肌纤维形态,免疫荧光（IF）染色层粘连蛋白（Laminin）,测试计算肌纤维横截面积（FCSA）,Western Blot（WB）测试肌球蛋白重链（Myosin）、肌肉特异性环指蛋白1（Mu RF1）、肌萎缩F-box蛋白（Atrogin1）等肌萎缩相关蛋白,Ras相关蛋白7（Rab7）、自噬相关基因7（Atg7）、选择性自噬接头蛋白（p62）、肌球蛋白样BCL2结合蛋白1（Beclin1）、微管蛋白轻链3（LC3,LC3Ⅱ/Ⅰ）等自噬相关蛋白的表达;用PCR芯片分析自噬差异表达基因功能和所富集的自噬阶段,以及与FoxO1的相互作用关系;WB测试去乙酰化酶SIRT2的表达,WB和IF测试FoxO1和Ac-FoxO1的蛋白表达和定位。然后,低氧干预分化为肌管的L6成肌细胞,确定诱导肌管萎缩的低氧暴露时长;WB检测细胞核、细胞质中FoxO1、Ac-FoxO1、SIRT2、Rab7、Atg7的表达;在低氧环境下使用自噬抑制剂3-MA干预肌管,WB和IF测试肌萎缩和自噬蛋白的表达;转染r FoxO1（FoxO1过表达）、K→Q（模拟FoxO1乙酰化）和K→R（模拟FoxO1去乙酰化）质粒,测试肌萎缩和自噬蛋白在常氧和低氧环境下的表达。结果:1)H组大鼠较C组瘦体重,EDL湿重、FCSA和Myosin蛋白表达显著下降,EDL肌萎缩蛋白Mu RF1和Atrogin1表达增加（P＜0.05）;HR组较H组瘦体重、EDL中FCSA增加,Mu RF1和Atrogin1蛋白表达下降（P＜0.05）;2)H组较C组自噬调节蛋白Rab7、Atg7和自噬关键蛋白Beclin1和LC3Ⅱ/Ⅰ表达增加,p62表达降低（P＜0.05）,H/C组中自噬差异基因表达上调,功能主要富集于自噬囊泡形成过程;HR组较H组Atg7、LC3Ⅱ/Ⅰ表达降低,p62表达增加（P＜0.05）,HR/H组中自噬差异基因表达下调,功能富集于自噬与凋亡共调节过程;FoxO1与各组自噬差异基因间存在互作关系;HR/H组中与FoxO1存在互作关系的基因富集于自噬通路中的自噬前期;3)H组较C组EDL中FoxO1和Ac-FoxO1的表达增加,FoxO1的细胞核和Ac-FoxO1的细胞质定位增多（P＜0.05）;HR组较H组FoxO1的表达降低,FoxO1的细胞核和Ac-FoxO1的细胞质定位减少（P＜0.05）;4)1%O2低氧暴露6 h可显著降低L6肌管细胞直径,促进肌萎缩蛋白表达（P＜0.05）;5)低氧暴露增加L6细胞核中FoxO1、Rab7的表达和细胞质中Ac-FoxO1、Atg7的表达（P＜0.05）;6)低氧暴露可增加L6细胞自噬水平,减小肌管直径,自噬前期抑制剂3-MA可有效缓解（P＜0.05）;7)常氧环境下,转染K→Q质粒较r FoxO1更显著地增加L6细胞自噬水平并减小肌管直径（P＜0.05）;低氧环境下转染K→R质粒可降低L6细胞自噬水平并抑制肌管直径减小（P＜0.05）。结论:1)4周抗阻训练可有效缓解低氧（12.4%氧浓度）所致的大鼠骨骼肌萎缩,对趾长伸肌作用尤为明显;2)低氧环境下,细胞核FoxO1和细胞质Ac-FoxO1参与介导的自噬溶酶体途径是调控骨骼肌质量的重要途径;3)抗阻训练可通过抑制细胞质Ac-FoxO1介导的自噬前期过程改善低氧诱导的肌萎缩。
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