【摘 要】
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目的:白藜芦醇是天然存在的沉默信息调节因子2相关酶1（sirtuin1,SIRT1）小分子激动剂,白藜芦醇作为研究最为广泛的多酚之一,其有效性、安全性和药代动力学已在多项临床试验中得到了验证,本研究旨在探究白藜芦醇补充对力竭运动大鼠肾组织NLRP3炎性小体的调控和肾组织炎症反应的影响。方法:体外实验采用人近端肾小管上皮细胞HK-2细胞,MTT法检测白蛋白和白藜芦醇对HK-2细胞活力的影响,使用白蛋
【基金项目】
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北京体育大学研究生课题（2018XS006）；
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目的:白藜芦醇是天然存在的沉默信息调节因子2相关酶1（sirtuin1,SIRT1）小分子激动剂,白藜芦醇作为研究最为广泛的多酚之一,其有效性、安全性和药代动力学已在多项临床试验中得到了验证,本研究旨在探究白藜芦醇补充对力竭运动大鼠肾组织NLRP3炎性小体的调控和肾组织炎症反应的影响。方法:体外实验采用人近端肾小管上皮细胞HK-2细胞,MTT法检测白蛋白和白藜芦醇对HK-2细胞活力的影响,使用白蛋白模拟体内蛋白尿环境建立肾小管上皮细胞炎性损伤模型,分别使用白藜芦醇、SIRT1抑制剂和NF-κB抑制剂进行干预,Western blot检测SIRT1、NF-κB p65、NLRP3、ASC和caspase-1在蛋白水平的表达,免疫荧光双染观察NLRP3和ASC蛋白共定位,Hoechst33342/PI染色法观察细胞焦亡,ELISA检测细胞上清炎症因子IL-1β和IL-18水平。体内实验采用36只雄性SD大鼠作为研究对象,随机分为安静对照组（Con,n=8）、白藜芦醇组（Rsv,n=8）、力竭运动组（Ex,n=10）和力竭+白藜芦醇组（Ex+Rsv,n=10）。Ex和Ex+Rsv组进行4周跑台运动,运动频率为1次/天,5天/周,共进行四周,速度从5 m/min开始,每5 min增加5 m/min,最大速度为35 m/min,以最大速度运动至力竭,每周最后一次运动后取随机尿检测蛋白尿变化。Rsv和Ex+Rsv组每天灌胃白藜芦醇,剂量为50 mg/kg BW/d。最后一次运动24 h后取材,分别取血、尿和肾组织以备检测,全自动分析仪检测血清Scr、BUN水平;ELISA检测尿NGAL和KIM-1以及肾组织IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6水平;HE染色观察肾组织形态结构变化,Western blot检测肾组织SIRT1、NF-κB p65、Ac-NF-κB p65、NLRP3、ASC和caspase-1、IL-1β和IL-18在蛋白水平的表达,免疫荧光双染观察NLRP3和ASC在肾小管的共定位。结果:（1）MTT结果显示,白蛋白（20 mg/ml、40 mg/ml）显著降低HK-2细胞活力（P＜0.01）;在一定浓度白蛋白（20 mg/ml）作用下,白藜芦醇（50μM、100μM）可显著增加HK-2细胞活力（P＜0.01）;（2）白蛋白诱导引起HK-2细胞炎症因子IL-1β、IL-18水平显著升高（P＜0.01）,NLRP3炎性小体蛋白表达显著升高（P＜0.01）,细胞焦亡增加;（3）白藜芦醇上调HK-2细胞中SIRT1蛋白表达及其脱乙酰化活性（P＜0.01）,下调NF-κB（P＜0.05）、NLRP3（P＜0.05）、ASC（P＜0.01）和caspase-1（P＜0.05）的表达,降低肾小管上皮细胞炎症因子水平（P＜0.01）,并减轻细胞焦亡。抑制SIRT1后,肾小管上皮细胞内白蛋白诱导的炎性损伤明显增加,进一步抑制NF-κB后,NLRP3炎性小体蛋白表达水平及其下游炎症因子水平随之降低;（4）体内动物实验中,力竭运动组大鼠出现持续的运动性蛋白尿,力竭运动4周后,血清指标Scr和BUN以及尿液指标KIM-1和NGAL水平均显著升高（P＜0.01）,肾组织HE染色显示存在肾小管损伤;（5）力竭运动组大鼠肾组织NF-κB和NLRP3炎性小体蛋白复合物NLRP3、ASC和caspase-1蛋白表达均显著升高（P＜0.01）,炎症因子IL-1β和IL-18水平均显著上升（P＜0.01）;（6）白藜芦醇补充显著降低力竭运动大鼠尿KIM-1和NGAL水平（P＜0.01）,显著提高肾组织SIRT1的蛋白表达（P＜0.01）,显著降低大鼠肾组织Ac-NF-κB（P＜0.05）和NF-κB（P＜0.05）蛋白表达,NLRP3炎性小体蛋白表达均显著降低（P＜0.01）,大鼠肾组织形态改变有所改善,肾组织炎症因子水平显著降低（P＜0.01）。结论:（1）一定浓度的白蛋白刺激可激活肾小管上皮细胞NLRP3炎性小体,并引起细胞焦亡进一步促进炎症反应;（2）白藜芦醇可通过调控SIRT1/NF-κB/NLRP3炎性小体通路,改善肾小管上皮细胞炎性损伤;（3）NLRP3炎性小体活化并参与力竭运动致大鼠肾脏炎症反应,灌胃白藜芦醇可在体内发挥抗炎作用;（4）白藜芦醇可有效抑制力竭运动时肾脏NLRP3炎性小体的过度激活,是防治力竭运动致肾脏炎症相关的保健产品开发的备选物之一。
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