【摘 要】
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背景与目的:混合型肝细胞癌-胆管细胞癌是一种罕见且独特的原发性肝脏肿瘤,目前尚无独立的TNM分期系统,国际上曾先后将其归入肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌的AJCC分期系统。但是,随着混合型肝细胞癌-胆管细胞癌发病率逐年上升,临床中逐渐发现这两种分期系统对该类肿瘤预后的预测并不太理想,且越来越多的基因组学分析支持混合型肝细胞癌-胆管细胞癌与肝细胞癌或肝内胆管癌不同,部分亚型甚至被证明不属于混合型肝细胞癌
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背景与目的:混合型肝细胞癌-胆管细胞癌是一种罕见且独特的原发性肝脏肿瘤,目前尚无独立的TNM分期系统,国际上曾先后将其归入肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌的AJCC分期系统。但是,随着混合型肝细胞癌-胆管细胞癌发病率逐年上升,临床中逐渐发现这两种分期系统对该类肿瘤预后的预测并不太理想,且越来越多的基因组学分析支持混合型肝细胞癌-胆管细胞癌与肝细胞癌或肝内胆管癌不同,部分亚型甚至被证明不属于混合型肝细胞癌-胆管细胞癌范畴,从而导致最近世界卫生组织（WHO）重新定义了混合型肝细胞癌-胆管细胞癌的相关术语和分类,因此未来亟需一个独特的分期系统。本研究旨在通过回顾性研究2000年1月至2018年12月东方肝胆外科医院和东南大学附属中大医院的混合型肝细胞-胆管细胞癌,建立一个新的混合型肝细胞-胆管细胞癌的分期和预后系统,并进行验证,以期帮助临床决策和预后分层,促进科学研究。研究方法:收集2000年1月1日至2018年12月31日间,东南大学附属中大医院和东方肝胆外科医院行手术切除治疗且病理确诊为混合型肝细胞-胆管细胞（采用WHO最新定义）癌的患者相关临床病例资料。来自两个中心的符合条件的患者纳入训练组,在SEER肿瘤数据库中搜索得到的患者纳入外部验证组。使用训练组数据集构建分期系统和预后预测模型。数据清洗和统计分析通过R 3.6.2版本进行。通过单因素Cox回归预测总体生存的预后因子,多元Cox等比例风险回归筛选肿瘤病理相关特征（最大肿瘤直径、肿瘤数量、微血管侵犯和大血管侵犯）构建T分期（T1,T2a,T2b,T3,T4,T5）,逐步与N（N0,N1）,M（M0,M1）组合,整合临床判断构建新的TNM分期。通过Harrell C指数（Harrell’concordance index,C-index）,一致性曲线（calibration curve）以及赤池信息量准则（Akaike information criterion,AIC）评价模型预测准确性和拟合优度,并与其他TNM系统进行比较。然后通过逐步回归将所有相关因素筛选后构建Nomogram预测模型,建立个体综合预后风险评分,通过递归分区分析进行风险分层并验证。结果:收集病例进入训练组总共457例,中位随访时间为26个月,男性的中位生存时间为24.3个月,95%置信区间为[20.6,29]。女性的中位生存时间为43.9个月,95%置信区间为[26.3,83.7]。总体的1年,3年,5年总体生存率分别为71%,39%,22%。两者生存曲线比较P=0.048＜0.05,表明在不考虑其他因素影响的情况下,男性和女性之间的生存差异有统计学意义。男性的中位复发时间为14.4个月,95%置信区间为[12.3,18.4]。女性的中位复发时间为17.6个月,95%置信区间为[9.87,36.8]。复发曲线比较P=0.44＞0.05,表明在不考虑其他因素影响的情况下,男性和女性肿瘤复发比较未见统计学差异。新分期系统通过肿瘤最大直径分级（≤5cm,＞5cm）,肿瘤数目（单发,多发）,邻近组织结构侵犯,大血管侵犯,微血管侵犯,区域淋巴结转移等6个肿瘤特征相关的预后因素构建TNM分期模型,预测能力和区分能力较目前应用于混合型肝细胞癌-胆管细胞癌的第8版AJCC-肝内胆管癌分期模型、以及第8版AJCC-肝细胞癌分期模型更佳（C指数分别为0.661,0.604,0.636）。一致性曲线显示模型预测效果与实际生存相吻合,进一步验证了模型的区分及校正能力。通过Nomogram预测模型将所有患者分为4个危险分组,在训练组中观察到的中位生存期分别为110.6月（评分＜64）,33.4月（64≤评分＜135）,13.1月（135≤评分＜224）,4.4月（评分≥224）。在训练组中观察到的实际生存和预测的生存率基本一致。结论:新的混合型肝细胞癌-胆管细胞癌TNM分期将患者分为四个阶段（I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IV期）,预后评分系统包含了肿瘤病理特征,lg CA19-9,前白蛋白。新分期系统具有最佳的准确性和拟合优度。新分期系统应在大样本的亚洲和非亚洲人群的患者群体,不同病因的患者,以及更多的晚期肿瘤患者中得到验证。
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