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背景:凝血功能紊乱是脓毒症（Sepsis）患者常见的合并症,与病死率增加显著相关。脓毒症的进展常伴随凝血功能的动态改变,重视凝血功能的动态改变对于改善脓毒症患者预后具有重要意义。脓毒症相关凝血病（Sepsis-asocciated Coagulopathy,SAC）是凝血功能紊乱的诊断标准之一,既往研究仅评估入院当天SAC与脓毒症患者预后的相关性,缺乏凝血功能的动态变化与脓毒症患者预后的相关性研究。目的:探讨凝血功能的动态改变与脓毒症患者预后的相关性。方法:本研究为单中心、回顾性、观察性研究,纳入2014年1月2日至2020年1月31日入住东南大学附属中大医院重症医学科（Intensive Care Unit,ICU）,入ICU 24小时内符合Sepsis-3诊断标准的脓毒症患者,排除重复入住ICU、肝硬化、血液系统肿瘤及入ICU前3月内接受放化疗的患者。收集入组患者的一般人口学信息、合并的基础疾病、疾病严重程度评估、器官功能衰竭情况、是否接受器官功能支持、血小板计数以及国际标准化比值（International Normalized Ratio,INR）纤溶功能等实验室检查数据。患者入组后24小时定义为第1天。主要观察指标为患者入组后第1、3天是否发生SAC及SAC的严重程度,主要结局指标为入组后28天病死率,次要结局指标包括入组后第1、3天SAC发生率、ICU病死率、总住院时间及ICU住院时间。SAC的诊断标准为血小板计数≤150×10~9/L且INR≥1.2,根据血小板计数和INR将SAC分为3级,轻度:1.2≤INR＜1.4,且100×10~9/L＜血小板计数≤150×10~9/L;中度:（1）100×10~9/L≤血小板计数＜150×10~9/L且INR≥1.4或（2）血小板计数＜100×10~9/L且1.2≤INR＜1.6;重度:INR≥1.6且血小板计数≤80×10~9/L。本研究首先根据患者入组后第1天是否有SAC,将患者分为有SAC组和无SAC组,通过单因素和多因素Cox回归分析和Kaplan-Meier曲线明确SAC与脓毒症患者28天病死率的相关性;其次根据入组后第1天SAC的严重程度将患者分为轻度SAC、中度SAC和重度SAC三组,绘制Kaplan-Meier曲线比较三组间预后,以轻度SAC为参考,通过单因素及多因素Cox回归分析明确SAC严重程度与脓毒症患者28天病死率的相关性;进而根据入组后第1天及第3天的SAC严重程度,将患者分为四组:无SAC组（第1天无SAC且第3天无新发SAC）,SAC改善组（第1天有SAC但第3天SAC严重程度较第1天减低）,SAC持续存在组（第1天有SAC且第3天SAC严重程度较第1天无减低）,新发SAC组（第1天无SAC但第3天新发SAC）。比较四组的临床基本资料和结局,绘制Kaplan-Meier曲线比较四组间预后,以无SAC为参考,通过多因素Cox回归分析明确其他三组与脓毒症患者28天病死率的相关性;最后根据多因素Logistic回归明确新发SAC的危险因素,构建列线图模型,采用受试者工作特征曲线下面积（Area under the Receiver Operating Characteristic Curves,AUROC）评价列线图模型对入组第3天新发SAC的预测价值。结果:研究期间共9034名患者入住东南大学附属中大医院ICU,其中4052名患者符合Sepsis-3诊断标准,1519名符合排除标准,最终2533例患者纳入分析。1.入组患者的一般情况患者的年龄为68.0（54.0,79.0）岁,男性患者有1639（64.7%）名,续贯器官功能障碍评分（Sequential Organ Failure Assessment,SOFA）为8.0（6.0,11.0）分,急性生理学与慢性健康状况评分II（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II,APACHE II）为18.6±7.6分,1711（67.5%）名患者合并呼吸衰竭,1242（49.0%）名患者合并循环衰竭,419（16.5%）名患者合并肾脏衰竭,1533（60.5%）名患者接受有创机械通气治疗,441（17.4%）名患者接受持续肾脏替代治疗。366名患者入组后28天死亡,28天病死率14.4%,409名患者住ICU期间死亡,ICU病死率为16.1%。入组第1天SAC发生率为27.3%,入组第3天SAC发生率为16.1%。2.入组第1天有SAC与脓毒症患者28天病死率增加相关根据入组第1天是否有SAC将患者分为两组,其中无SAC组1841名,有SAC组692名。与无SAC组患者相比,有SAC组患者年龄更大[69.0（54.0,80.0）vs.68.0（54.0,77.0）,P=0.030],APACHE II评分（19.4±8.0 vs.18.2±7.4,P=0.005）和SOFA评分（7.0（5.0-10.0）vs.11.0（8.0-14.0）,P＜0.001）更高,有SAC组患者的28天病死率（20.4%vs.12.2%,P＜0.001）显著高于无SAC组。根据Kaplan-Meier法绘制的生存曲线提示与无SAC组相比,有SAC组的患者28天病死率更高（Log rank test P＜0.001）。多因素Cox回归分析中,根据年龄、SOFA评分、器官功能障碍个数（≥2）、D-二聚体、持续肾脏替代治疗及有创机械通气治疗校正后,第1天有SAC与脓毒症患者28天病死率增加显著相关（HR 1.293,95%CI 1.025-1.631,P=0.030）。3.入组第1天重度SAC与脓毒症患者28天病死率增加相关根据入组第1天SAC的严重程度,将患者分为三组,其中轻度SAC组188名,中度SAC组400名,重度SAC组104名,三组患者的年龄[67.0（54.0,78.0）vs.68.0（55.0,77.0）vs.64.0（48.0,77.0）,P=0.027]、疾病严重程度[APACHE II评分:17.8±8.2 vs.19.5±7.8 vs.22.2±7.5,P=0.002;SOFA评分:9.0（6.0,11.5）vs.11.0（8.0,13.0）vs.14.0（11.0,17.0）,P＜0.001]和28天病死率（13.8%vs.19.3%vs.36.5%,P＜0.001）差异均存在统计学意义。根据Kaplan-Meier法绘制的生存曲线提示三组患者28天病死率差异有统计学意义（总Log rank test P＜0.001）。多因素Cox回归分析中,根据年龄、SOFA评分、器官功能障碍个数（≥2）、D-二聚体、持续肾脏替代治疗、有创机械通气治疗校正,以轻度SAC为参考,中度SAC（HR 1.312,95%CI 0.833-2.067,P=0.241）与脓毒症患者28天病死率无明显相关,重度SAC（HR 2.330,95%CI 1.340-4.049,P=0.003）与脓毒症患者28天病死率增加显著相关。4.入组后3天内SAC严重程度变化趋势与脓毒症患者28天病死率相关根据入组后第1天及第3天的SAC严重程度,将患者分为四组,其中无SAC组1278例,SAC改善组321例,SAC持续存组194例,新发SAC组138例。无SAC组、SAC改善组、SAC持续存在组以及新发SAC组四组患者的年龄[68.0（53.0,79.0）vs.66.0（52.0,77.0）vs.68.0（55.0,77.0）vs.66.0（54.0,77.0）,P=0.247]差异无统计学意义,但疾病严重程度[APACHE II评分:18.3±6.9 vs.18.7±7.2 vs.21.9±7.8 vs.21.8±9.4,P＜0.001;SOFA评分:7.0（5.0,11.0）vs.10.0（7.0,13.0）vs.12.0（9.0,14.0）vs.9.0（8.0,12.0）,P＜0.001]及28天病死率（11.0%vs.12.5%vs.26.3%vs.27.5%,P＜0.001）的差异存在统计学意义。根据Kaplan-Meier法绘制的生存曲线提示无SAC组、SAC改善组、SAC持续存在组、新发SAC组四组患者28天病死率（总体Log rank test P＜0.001）差异有统计学意义。多因素Cox回归分析中,根据年龄、SOFA评分、基础疾病及器官功能支持等因素校正,以无SAC为参考,SAC持续存在（HR 1.708,95%CI 1.199-2.431,P=0.003）以及新发SAC（HR 2.018,95%CI 1.386-2.9381,P＜0.001）均与脓毒症患者28天病死率增加显著相关。5.入组第3天新发SAC预测模型构建及评价将入组第1天无SAC患者分为训练集和验证集,其中1158（70%）名患者为训练集,232（30%）名为验证集。根据患者入组第1天临床及实验室数据进行多因素Logistic回归分析提示入组第3天新发SAC的危险因素包括SOFA评分＞8分（OR 1.797,95%CI,1.134-2.848,P=0.013）、接受有创机械通气治疗（OR 1.458,95%CI,0.936-2.273,P=0.096）、接受持续肾脏替代治疗（OR 2.658,95%CI 1.538-4.593,P＜0.001）、血小板计数＜180×10~9/L（OR 2.518,95%CI 1.630-3.888,P＜0.001）、INR＞1.15（OR 3.323,95%CI 2.042-5.407,P＜0.001）、AT-III＜70%（OR 1.213,95%CI 0.781-1.882,P=0.390）以及D-二聚体＞2500ug/L（OR 1.555,95%CI 1.009-2.395,P=0.045）,基于多因素Logistic回归分析构建列线图模型,训练集中列线图模型预测入组第3天新发SAC的AUROC=0.751（95%CI 0.747-0.762）,验证集中列线图模型预测入组第3天新发SAC的AUROC=0.798（95%CI 0.783-0.804）。结论:有SAC及重度SAC是脓毒症患者不良预后的危险因素,SAC持续存在或新发SAC与脓毒症患者的不良预后显著相关,提示凝血功能动态改变与脓毒症患者预后显著相关。根据SOFA评分、接受有创机械通气治疗、接受持续肾脏替代治疗、血小板计数、INR、AT-III水平及D-二聚体构建模型可有效预测新发SAC。