【摘 要】
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急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是指髓系造血细胞发生恶性增殖所引起的疾病,具有高度的异质性。在AML患者中,大约有三分之一的患者携带有FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3）突变,其中25%的患者是FLT3内部串联重复突变（FLT3-internal tandem duplications,FLT3-ITD）,5%
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急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是指髓系造血细胞发生恶性增殖所引起的疾病,具有高度的异质性。在AML患者中,大约有三分之一的患者携带有FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3）突变,其中25%的患者是FLT3内部串联重复突变（FLT3-internal tandem duplications,FLT3-ITD）,5%～10%的患者是FLT3酪氨酸激酶结构域点突变（FLT3-tyrosine kinase domain mutations,FLT3-TKD）。这些突变使得FLT3无需与其配体结合即可持续活化,从而促进细胞增殖与存活。通常带有FLT3-ITD突变的AML患者治疗后复发概率高、生存率低、预后差。目前美国食品与药品管理局（US Food and Drug Administration,FDA）已经批准两种FLT3抑制剂Midostaurin和Gilteritinib用于AML的临床治疗,但疗效仍有很大提升空间。MRX-2843是一种新型FLT3抑制剂,其在体外和体内实验中均具有抗FLT3突变阳性AML活性。Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax（VEN）在2018年被美国FDA批准与低剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷或地西他滨联用治疗AML,但疗效有限。我们实验室已有的工作证明,Mcl-1是AML细胞产生VEN耐药性的关键;Midostaurin和Gilteritinib都可以通过下调Mcl-1,与VEN产生协同抗AML活性。在本论文中,我们证明MRX-2843单独以及与VEN联合都能够下调Mcl-1的转录与蛋白水平,诱导细胞凋亡。与MRX-2843和VEN单独处理相比,两药联合展示出更强的抑制白血病祖细胞集落形成的能力。重要的是,MRX-2843和VEN对健康人外周血样本单核细胞没有影响,表明两药联合具有肿瘤选择性。c-Myc对AML细胞的生存与增殖具有重要调控作用。我们证明MRX-2843能通过抑制JAK2/STAT5信号通路下调c-Myc,增强VEN的抗FLT3突变阳性AML活性。最后我们证明MRX-2843和VEN在化疗耐药型AML细胞中同样能产生协同杀伤作用。本论文的研究结果为MRX-2843与VEN配伍治疗FLT3突变阳性AML提供了坚实的理论依据与实验基础。
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