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目的:精神分裂症是人类最严重的精神疾患之一,病程缓慢迁延,其人群终生患病率约1%,给家庭和社会均带来沉重的经济负担。因此,深入阐明该病的发病机制,开展相应的预防、诊断和治疗工作,是当前医学界乃至整个社会需迫切解决的问题。目前该病的病因尚未阐明,但各项研究结果表明,精神分裂症是一种典型的多基因复杂性状疾病,它的发生由遗传与环境因素共同决定,其中遗传因素占的比重更大,遗传度约80%。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,约50%的中枢突触部位以其作为传导递质,并通过它的特异性受体在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。此外,γ-氨基丁酸系统与谷氨酸、多巴胺系统能够在不同的解剖学水平上相互作用,影响多巴胺的功能。自1972年Roberts提出精神分裂症与GABA系统缺损有关以来,γ-氨基丁酸系统一直被认为与精神分裂症的发病密切相关,既往许多研究也显示精神分裂症患者γ-氨基丁酸系统功能异常。本课题组在前期工作中采用候选基因策略,系统筛查了γ-氨基丁酸代谢通路上代谢酶基因SNPs,结果未发现γ-氨基丁酸代谢酶基因与精神分裂症存在关联。本课题拟以GABA系统下游的信号转导通路为切入点,系统分析GABA受体及转运体相关基因与精神分裂症的关联性,寻找与精神分裂症发病相关的易感基因或基因组合。方法:本研究采用病例-对照分析方法,选取北京地区80例同质性高的偏执型精神分裂症患者和108名与之严格匹配的正常对照作为研究对象。系统筛查γ-氨基丁酸受体及转运体的20个相关基因,在它们的编码区和非编码区选取86个已报道的单核苷酸多态性(SNP),采用聚合酶链式反应(PCR)和PCR产物直接测序法进行基因分型。结果显示所研究样本群中共有18个基因的59个SNPs显示出多态性＞5%,并用于数据分析。结果:(1)传统单位点关联分析未发现SNPs位点与精神分裂症有关。(2)基因型与临床表型的关联分析没有发现阳性(P＜0.05)位点与精神分裂症某一特定临床表型相关。(3)单倍体(Haplotype)分析显示GABRG1基因的rs976156(A)-rs1497568(C)单倍型,GABRE、GABRQ基因的rs2256882(A)-rs3810651(T)单倍型与精神分裂症存在关联。(4)多位点关联分析法(Multifactor-Dimensionality Reduction,MDR)发现1个组合:sex/GABRE-E5(rs2256882)/GABRQ-E9(rs3810651)与精神分裂症的发病相关。结论:γ-氨基丁酸GABRE基因、GABRQ基因与性别的联合作用可能与精神分裂症的发病相关联,GABRG1基因可能是精神分裂症的易感基因。