临床上食管癌晚期病人治疗方案的选择面临着进退两难的境地,常用的化疗手段在杀死肿瘤细胞的同时又会带来全身毒副作用,且对吞咽困难症状缓解甚微。而可以用于打开腔道狭窄的食管支架却只能姑息性治疗食管癌,并不能杀死肿瘤细胞。为了“取长补短”地结合支架与化疗,我们设计制备了抗肿瘤药物/食管支架组合体,既能快速打开恶性腔道狭窄,又能给予局部化疗,低毒、高效地杀死肿瘤细胞。首先利用乙烯-醋酸乙烯高聚物（EVA）作为载药膜基质,制备载大剂量抗肿瘤药物（50%紫杉醇PTX或者5-氟尿嘧啶5-FU）的药物/支架组合体,我们对材料进行筛选、加工工艺进行改良,并且对组合体的制备工艺进行质量控制,以保证组合体理想的药物含量和药物释放行为,使得该抗肿瘤药物/食管支架组合体能够满足动物实验的需求。体外药物释放实验表明,在95天的考察周期内,该载药膜可以长期、持续并且单向地释放药物（如95天内,5-FU载药层累积释放了91.96%的药物,背衬层仅透过0.61%的药物）。由于本课题制备的抗肿瘤药物/食管支架组合体,是目前所报道的非血管支架中载药量最高的,且可以长期向周围介质释放药物。高剂量,长期持续的局部化疗意味着更高的疗效,然而也同样带来了安全隐患。因此我们将这种大剂量载药/食管支架组合体,在两种健康动物模型（小型巴马猪、新西兰大白兔）中进行安全性考察。首先解决了支架输送方式、支架滑动等实验可行性的问题。然后较为全面地考察组合体植入后,对动物局部食管组织和全身的毒副作用,实验表明（1）在整个监测周期中,药物会大剂量的蓄积在局部食管组织（如在猪食管内植入第13天,食管组织中检测到81500.0 ng/g的PTX）,然而局部药膜接触的食管组织,在考察周期内（小型巴马猪120天,新西兰大白兔60天）,粘膜、肌肉各层均保持结构完整,没有出现炎性、水肿等病理性病变;（2）组合体支架裸金属膨胀口接触的食管组织,会出现组织良性增生,但是有药膜的组合体会在一定程度上抑制食管组织的良性增生,防止支架再狭窄;（3）动物血液指标在考察周期中,均在正常范围内波动;（4）动物各脏器并无急性和慢性地病理变化。以上实验结果说明该50%PTX或5-FU/食管支架可以高效地提供靶向化疗,并且在小型巴马猪和新西兰大白兔体内均具有很好的局部和全身安全性。在两种健康动物模型体内证明了该抗肿瘤药物/食管支架组合体的局部和全身的安全性后,该组合体是否具有高效地抗肿瘤效果也值得深究,因此本课题在食管癌动物模型中对50%PTX/食管支架进行药效学考察。我们成功构建了适合于抗肿瘤药物/食管支架组合体的食管癌兔模型,实验结果表明:（1）相比于静脉给药组和空白膜支架组,组合体可以在60天内成功抑制肿瘤的生长,且从动物体重变化可知组合体也显著提高了动物的生存周期和状况;（2）组合体植入体内后绝大部分药物都分布在局部肿瘤组织中,仅有少量药物分布至血液和其他脏器（组合体植入第21天,PTX在肿瘤组织中浓度为5483.2 ng/g,血液中为13.7 ng/ml,脾脏中为152.9 ng/g,肝脏中为98.7 ng/g）;（3）从肿瘤组织的病理切片和增殖细胞核抗原（PCNA）的免疫组化结果可知,该组合体是通过抑制肿瘤生长的进展和抑制肿瘤增殖能力来发挥抗肿瘤效果;（4）从全身脏器的病理切片和血液分析结果可知,该组合体几乎不引起脏器的病理反应,也不引起血细胞数量的改变和肝功能的损伤。以上结果表明,该抗肿瘤药物/食管支架组合体在动物食管癌肿瘤模型中具有高效、低毒的治疗效果。然而在肿瘤中药物扩散实验,不难发现在距离组合体越远的肿瘤组织中药物浓度越低,距离组合体8 mm处的肿瘤组织中药物浓度仅为粘膜中药物浓度的1.2%。因此本课题引入局部热疗以改善局部化疗的效果,实验结果表明在VX-2和ECA-109两个细胞株上,用MTT实验证明,热疗（3天一次,每次43℃,1 h）可以显著提高50%PTX/支架在21天之后的抗肿瘤效果。在VX-2食管癌兔模型上,通过考察第21天的肿瘤生长率发现,50%PTX/支架结合热疗可以显著地提高组合体的治疗效果。以上研究结果表明,我们成功制备了载大剂量抗肿瘤药物/食管支架组合体,该组合体在动物模型中被证实有具有高效、低毒的治疗特点,而且局部化疗与热疗联合应用,在提高食管癌化疗治疗效果上有着显著的潜在临床价值。