常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）是人类最常见的遗传性肾病之一,主要表现为肾小管出现囊性扩张,进而破坏肾脏结构,导致肾脏功能的下降,最终导致终末期肾衰竭（ESRD）^[1,2]。绝大多数ADPKD患者的致病突变都发生在PKD1或者PKD2基因上,分别编码多囊蛋白1（polycystin-1,PC1）和多囊蛋白2（polycystin-2,PC2）。虽然ADPKD致病基因发现至今已有20多年,但对于多囊蛋白的正常生理功能及其突变导致疾病发生的分子机制仍不是十分清楚。近年来的研究发现,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan）可以抑制ADPKD小鼠肾脏囊肿生长^[3]。临床试验的结果表明,托伐普坦可以一定程度地缓解疾病进程,改善肾脏功能,目前已在美国、欧洲和日本获批使用,但药物本身用量大,价格昂贵,并伴有多尿、夜尿、烦渴以及较为严重的肝脏毒性等副作用,因此限制了药物的使用^[4,5]。所以,阐释多囊肾病发病的分子机制,开发新的更为有效的治疗或者延缓疾病进程的药物仍是当前亟需解决的关键问题。为了深入探究疾病发病的分子机制,寻找新的疾病治疗的药物靶点,我们首先采用转录组学和蛋白组学联合分析的方法,对ADPKD疾病小鼠模型（Pkd1基因条件性敲除小鼠）的肾脏组织的mRNA和蛋白表达谱进行了系统性分析。与正常小鼠肾脏相比,在ADPKD小鼠肾脏中有287个基因的mRNA和蛋白表达均显著下调。对这些基因进行细胞内定位和功能聚类分析的结果表明,有三分之一的基因产物定位于线粒体中,有超过三分之二的基因与氧化还原通路相关。上述这些结果提示在ADPKD小鼠肾脏中可能存在氧化还原通路以及线粒体功能的异常。近年来的临床研究表明,在ADPKD患者患病早期、肾功能正常阶段即可观察到线粒体功能的异常,氧化应激（Oxidative stress）指标上升^[6-8],提示线粒体异常可能与疾病发生相关。线粒体结构和功能的异常将导致活性氧（reactive oxygen species,ROS）蓄积^[9]。通过比较正常对照和疾病小鼠肾脏组织中的ROS水平,我们发现在ADPKD小鼠肾脏组织和囊泡上皮原代细胞中ROS水平均显著增加。体内ROS的水平主要由两方面因素决定:ROS的产生和体内抗氧化系统的清除。通过进一步组学深入分析,我们发现,与对照正常组相比,ADPKD小鼠肾脏组织中转录因子Nrf2（NF-E2-related factor 2）及其下游抗氧化相关靶基因的表达水平显著降低,提示Nrf2介导的抗氧化通路异常可能与ADPKD的疾病进程相关。为了探讨Nrf2介导的抗氧化通路在ADPKD发生发展中的作用及其机制,我们将Pkd1条件性敲除小鼠与Nrf2基因敲除(Nrf2^-/-)小鼠杂交,获得Pkd1^fl/fl;Cre⁺;Nrf2^-/-小鼠。对该模型小鼠进行功能学分析表明,Nrf2基因缺失导致疾病进程加速。十字花科蔬菜中富含天然化合物SFN（Sulforaphan）,SFN可以通过抑制KEAP1与Nrf2之间的相互作用,导致Nrf2累积并入核,激活下游抗氧化基因表达,促进清除体内氧自由基,达到抗氧化作用^[10]。对ADPKD小鼠给予SFN处理,可以显著减缓囊肿形成并改善肾功能。此研究将有助于我们理解氧化还原通路在ADPKD进展中的作用,阐释靶向Nrf2介导的抗氧化通路对疾病的治疗效果和作用机制,为发现新的药物作用靶点和设计安全有效的长期治疗方案提供理论依据。