【摘 要】
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替加环素是新一代四环素类衍生物,具有超广谱的优点,并能克服传统四环素类药物的耐药机制,常被作为最后一道防线药物应用于临床。但近年来替加环素耐药性的报道越来越多,包括ICU常见细菌,这引起了科学家们的重视。大肠埃希菌作为6大致死性微生物之一,也已经被报道出对多种类型的抗菌药耐药。替加环素虽未应用于兽医临床,但对来源于畜牧行业的大肠埃希菌替加环素耐药菌株耐药机制进行研究,对了解替加环素与其他抗菌药之间
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替加环素是新一代四环素类衍生物,具有超广谱的优点,并能克服传统四环素类药物的耐药机制,常被作为最后一道防线药物应用于临床。但近年来替加环素耐药性的报道越来越多,包括ICU常见细菌,这引起了科学家们的重视。大肠埃希菌作为6大致死性微生物之一,也已经被报道出对多种类型的抗菌药耐药。替加环素虽未应用于兽医临床,但对来源于畜牧行业的大肠埃希菌替加环素耐药菌株耐药机制进行研究,对了解替加环素与其他抗菌药之间的交叉耐药性,防范重大的人畜共患疾病和指导抗菌药物的临床应用具有重要意义。本课题采用分离于未使用过替加环素的环境中分离出的兽医临床猪源性大肠埃希菌替加环素耐药的菌株,探究其耐药机制掌握耐药趋势,找出菌株对替加环素产生耐药的诱因及其机制,为医学和兽医学充分认识替加环素非接触性耐药与其他耐药的相关性机制提供理论依据,为临床如何更加安全,应用抗菌药物提供有价值的理论参考依据。1、耐药菌对替加环素耐药机制的初探将试验室2007-2008年从重庆周边地区采集分离的未接触替加环素的猪源性大肠埃希菌对替加环素耐药的菌株作为受试菌株。通过菌株对替加环素耐药机制的分析,检测acrB、acrF、rpsJ、tet（B）、oqxA、tet（X4）及tet（M）基因的转录量,选取合适的外排泵抑制剂,联合替加环素,测定耐药菌株的MIC。绘制不同浓度联合外排泵抑制剂对耐药菌株的影响与时间的关系曲线。采取结合位点rpsJ si RNA干扰试验,用吸光度测定耐药菌株在替加环素亚抑菌的浓度下的存活率。结果:外排泵acrF及结合位点rpsJ基因转录量差异显著。外排泵抑制剂试验显示耐药菌株MIC下降,在1/2MIC替加环素浓度下联合外排泵抑制剂效果明显。结合位点rpsJ siRNA干扰试验部分时间OD值明显低于对照组,差异性显著。结论:外排泵acrF及结合位点rpsJ共同介导大肠埃希菌对替加环素的耐药。2、人工体外诱导替加环素耐药菌株以大肠杆菌质控菌ATCC2599和临床分离替加环素敏感菌73-2做为研究对象,分别采用多步1/2MIC方法用亚抑菌浓度的恩诺沙星,多西环素,苯扎溴铵为起点对质控菌株ATCC2599和临床分离替加环素敏感菌73-2进行体外人工诱导,最终得到稳定性替加环素耐药菌株。通过体外抑菌试验测定质控菌ATCC25922和临床分离替加环素敏感菌株73-2人工体外诱导常见抗菌药耐药谱包括替加环素,对受试菌株的最小抑菌浓度（MIC）变化情况。结果:由多西环素成功诱导的质控菌株对替加环素产生耐药,诱导后的菌株替加环素MIC与质控菌相比增加256倍,临床分离替加环素敏感菌株经多西环素诱导成功对替加环素产生耐药,耐药菌株与诱导前后相比MIC增加256倍。结论:替加环素耐药菌株的产生并不需要直接接触,它们可能同过其他途径产生突变,与其药物具有共同的耐药机制,从而表现出于同类或它类抗菌药交叉耐药。3、体外诱导菌株的耐药机制研究检测诱导菌株A（DOX）及73-2（DOX）的acrB、acrF、rpsJ、tet（X4）诱导后基因表达量的变化以及细菌结合位点rpsJ诱导前后的变异情况,并观察CCCP联合替加环素对耐药菌株的影响。结果:外排泵抑制剂试验显示耐药菌株MIC下降,在1/2MIC替加环素浓度下联合外排泵抑制剂效果明显。外排泵acrF及结合位点rpsJ基因转录量差异显著,人工诱导的临床分离替加环素敏感菌株,主要还发现了tet（X4）存在。结论:人工通过多西环素诱导的质控菌株由外排泵acrF及结合位点rpsJ共同介导大肠埃希菌对替加环素的耐药,人工诱导的临床分离替加环素敏感菌株,主要还有tet（X4）共同介导。
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