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全世界约有350万人为慢性乙肝感染者。作为比较常见的传染性疾病之一,乙肝病毒(HBV)不仅能引起急、慢性病毒性肝炎,而且与肝纤维化、肝癌的发生发展密切相关,严重威胁人类的健康。microRNA-122(miR-122)在肝脏中特异性表达而且是肝细胞中丰度最高的小RNA,在肝脏功能和病理中发挥重要作用,因此研究miR-122在乙肝慢性感染中对病毒复制的影响具有重要意义。
本研究首先检测乙肝慢性感染对miR-122表达的影响,发现miR-122在乙肝患者肝组织中显著下调,且miR-122表达水平和肝脏中HBV病毒载量和肝脏炎症坏死呈负相关。接着利用反义抑制剂下调内源性miR-122可以促进HBV复制,反之,通过转染miR-122的类似物或者过表达质粒上调miR-122则抑制HBV复制。进一步对miR-122抑制病毒复制的机制进行研究,发现cyclin G1作为miR-122的靶基因,可促进病毒复制,通过免疫组化发现在乙肝患者肝组织中cylin G1表达上调,且cylin G1表达水平和miR-122水平呈负相关。通过免疫共沉淀、荧光素酶报告基因系统和凝胶迁移泳动分析,证明cyclin G1特异性与p53相互作用,从而阻止p53与HBV增强子的结合并且解除了p53对HBV表达的抑制。最后,我们发现miR-122在p53野生型的细胞中可以抑制HBV的表达,而在p53缺失型细胞中抑制作用减弱。基于以上研究,我们发现乙肝慢性感染-miR-122-cyclin G1/p53通路对病毒复制的调控作用,乙肝慢性感染下调miR-122进而促进了HBV的复制,这为进一步了解HBV病毒的持续感染机制和肝癌发生途径提供了新的依据和阐释。