【摘 要】
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乳腺癌是全球女性死亡的主要原因,与其他国家一样乳腺癌已经成为中国女性最常患的癌症。每年的新发数量与死亡数量逐步增长,并且乳腺癌开始趋于年轻化,所以乳腺癌的治疗与预后值得深入研究。泛素化是一种常见的翻译后蛋白质修饰,可以调节多种生理或病理过程,尤其是肿瘤的发生和凋亡。但这一种翻译后修饰是可逆的,它是由去泛素化酶这个大家族介导。BAP1属于泛素羧基末端水解酶家族,在癌症的发生发展中有着重要作用,但其在
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乳腺癌是全球女性死亡的主要原因,与其他国家一样乳腺癌已经成为中国女性最常患的癌症。每年的新发数量与死亡数量逐步增长,并且乳腺癌开始趋于年轻化,所以乳腺癌的治疗与预后值得深入研究。泛素化是一种常见的翻译后蛋白质修饰,可以调节多种生理或病理过程,尤其是肿瘤的发生和凋亡。但这一种翻译后修饰是可逆的,它是由去泛素化酶这个大家族介导。BAP1属于泛素羧基末端水解酶家族,在癌症的发生发展中有着重要作用,但其在乳腺癌中所扮演的角色和分子机制还不够明确。在泛素化系统中,E3泛素连接酶的种类很多,所以使得该系统具有高特异性。TRIM11是一种E3泛素连接酶,近些年在乳腺癌的研究中发现TRIM11不只发挥E3泛素连接酶的作用,其蛋白水平的变化可以调控乳腺癌细胞的增殖。有文章表明TRIM11可以通过稳定ERα或者通过AKT/GLUT1通路来促进乳腺癌细胞增殖,但TRIM11的翻译后修饰研究较少。因此,本研究探讨了BAP1对TRIM11的翻译后修饰及对乳腺癌细胞增殖的影响。主要工作如下:1.蛋白质免疫印迹（Western Blotting）实验研究BAP1对乳腺癌细胞相关蛋白水平的影响。发现BAP1可以明显上调TRIM11的蛋白表达情况。通过梯度实验证实BAP1可以稳定TRIM11蛋白表达情况。2.免疫共沉淀和GST-Pulldown实验证明了BAP1和TRIM11有直接相互作用。免疫荧光共定位实验发现两者共定位于核内,为两者互作提供空间支持。3.通过Western Blotting实验验证TRIM11的半衰期,当过表达BAP1时可以延长TRIM11的半衰期时间。用MG132药物处理细胞使其蛋白酶体通路失去作用,发现过表达BAP1无法提高TRIM11蛋白表达水平。通过外源泛素化实验发现BAP1可以去泛素化TRIM11从而提高其蛋白稳定性。4.细胞增殖和细胞克隆形成实验结果显示,过表达TRIM11促进乳腺癌细胞增殖,当敲低BAP1时过表达TRIM11乳腺癌细胞增殖情况明显下调,而再回补BAP1的蛋白表达,乳腺癌细胞增殖情况得到明显恢复。综上所述,本论文发现TRIM11可以被BAP1去泛素化修饰,稳定TRIM11的蛋白表达,从而促进了乳腺癌细胞增殖。本研究为乳腺癌的治疗和预后药物的研发提供新的理论依据。
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