基于深度学习方法的蛋白质泛素化位点预测方法研究

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蛋白质泛素化修饰在细胞信号转导、细胞周期调控、DNA损伤应答和细胞免疫应答等众多生命过程中发挥关键调控作用。研究人员在多种遗传性的退行性疾病中发现了蛋白质泛素化修饰的改变,说明其与相关疾病的发生密切相关,揭示其调控机制对这些疾病的诊疗以及相关药物开发都具有重要意义。通过生物实验已经识别出了大量泛素化蛋白及其修饰位点,然而,生物实验难以进行快速大规模的位点识别。因此,生物信息学方法被引入到该研究领域。但是,目前的预测算法普遍存在所用序列特征偏少、分类算法陈旧、负样本不可靠、正负样本数据量不平衡等问题,这在一定程度上影响了预测性能的提升。同时,数据的大量积累使得深度学习方法在该问题上能够有效应用,但是基于深度学习方法的预测程序还很少,很多性能优异的深度模型尚未被应用。针对上述问题,本文在对蛋白质序列进行多种特征提取的基础上提出了一个应用深度学习技术预测蛋白质泛素化修饰的算法。首先对蛋白质序列提取8种序列特征和5种结构特征,并对提取到的原始特征向量通过特征选择进行降维。然后,提出了一个基于半监督深度学习方法的蛋白质泛素化位点预测框架。该框架分为三个处理阶段。首先,通过一种基于半监督生成对抗网络模型的异常点检测算法GANomaly从无标记样本中构建可靠负样本集,以此提高负样本的可靠性。然后,通过一个生成对抗网络模型不断生成新的正样本从而实现对正样本集的扩增,改善训练集不平衡问题。最后,通过训练一个包含多个卷积层和全连接层的深度神经网络分类器对蛋白质泛素化修饰位点进行分类识别。最后,我们通过实验对算法性能进行了测试。首先,从不同物种中收集泛素化蛋白及修饰位点数据组成了4组不同规模和物种构成的数据集。然后,在训练集上进行了10倍交叉检验,结果表明,本算法在预测性能上优于现有算法。接下来,在独立测试集上进行了测试,结果表明,本算法预测性能得到了提升,同时,不可靠的测试集在一定程度上影响了性能提升幅度。最后,通过实验分析了算法中各种策略对预测性能提升的有效性,结果表明,提取可靠负样本集和扩增正样本集都对性能的提升具有促进作用,这两种策略联合使用的促进作用更大。
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