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高血糖、高血脂、高血压、高胰岛素等一组临床代谢紊乱症状称之为代谢综合征(MetS),胰岛素抵抗以及腹型肥胖是其发生、发展的中心环节。目前代谢综合征发病率逐年增加,并且与之相关的心血管疾病和2型糖尿病发病率也呈现增长趋势。MetS与冠心病密切相关,可加重心肌缺血,诱发心律失常,降低心肌缺血缺氧耐受力,降低心脏术后生存率。 慢性间歇性低压低氧(CIHH)具有改善糖、脂类代谢,降低血清胆固醇,降低高血压,并且增强心肌抗氧化以及抗缺血再灌注心肌损伤,对抗缺血/再灌注(I/R)抗心律失常等作用。然而,有关CIHH对代谢综合征心肌缺血/再灌注损伤以及心律失常的影响未见报道。 本研究旨在应用功能学、电生理学、生物化学和放射免疫等方法探讨CIHH对代谢综合征大鼠的心脏保护作用及其机制。研究分为两部分:(1)应用在体冠脉结扎方法和Langendorff离体心脏灌流技术,探讨CIHH对代谢综合征大鼠缺血/再灌注心脏左心室功能的保护作用及其机制。(2)应用冠脉结扎方法和电生理学方法,探讨CIHH对代谢综合征大鼠缺血/再灌注诱导心律失常的影响,以及电生理学机制。 Ⅰ慢性间歇性低压低氧对果糖诱导代谢综合征大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用 目的:代谢综合征是心血管疾病危险因素,可诱发冠心病、加重心肌缺血。CIHH具有明显的心脏保护作用,可增强心肌抗氧化、抗心肌缺血/再灌注损伤能力,促进缺血/再灌注心脏功能的恢复。本研究旨在探讨CIHH对果糖诱导代谢综合征大鼠缺血/再灌注心脏舒缩功能的保护作用及其机制。 方法:雄性成年SD大鼠随机分为4组:果糖(Fruc-fed)组、CIHH组、CIHH加果糖(CIHH-F)组和对照(Control)组。Fruc-fed大鼠通过饮用10%果糖水诱导代谢综合征;CIHH组大鼠给予42天模拟海拔5000m,每天6小时的CIHH处理;CIHH-F组同时给予果糖水和CIHH处理;Control组大鼠不给予任何处理。利用在体大鼠冠脉结扎方法,给予心脏30min缺血/120min再灌注,期间观察CIHH对在体左心室收缩功能的影响;应用Langendorff离体心脏灌流技术,给予30min缺血/60min再灌注,观察CIHH对离体心脏左心室收缩功能的影响,并应用生物化学方法测定心肌超氧岐化酶(SOD)活性及其丙二醛(MDA)含量。 结果: 1.Fruc-fed大鼠体重明显高于其余三组(P<0.05);CIHH、CIHH-F和Control大鼠体重无明显差异(P>0.05)。 2.Fruc-fed大鼠左心室重量/全心重以及全心重/体重较Control、CIHH和CIHH-F大鼠显著增加(P<0.05),而在CIHH、CIHH-F和Control大鼠之间无明显差异(P>0.05)。 3.Fruc-fed大鼠血糖(GLU)、胆固醇(TG)、空腹胰岛素(Ins)、甘油三酯(TC)和胰岛c肽(C-p)明显高于其余三组大鼠(P<0.05);除CIHH大鼠TC较control大鼠明显降低外,CIHH-F、CIHH和Control大鼠的血液各生化指标均无明显差异(P>0.05)。 4.基础状态下,Fruc-fed大鼠收缩压(SAP)、舒张压(DAP)显著高于其余三组大鼠(P<0.05)。而control、CIHH和CIHH-F大鼠SAP和DAP无明显差异(P>0.05)。结扎冠脉后,大鼠动脉血压下降,CIHH-F大鼠SAP和DAP的降低明显小于Fruc-fed大鼠(P<0.05)。复灌后,CIHH-F大鼠SAP和DAP恢复显著高于Fruc-fed大鼠(P<0.05);Fruc-fed大鼠SAP与Control大鼠无显著差异(P>0.05),而DAP明显升高(P<0.05)。 5.在体以及离体心脏缺血/再灌注后,Fruc-fed大鼠左心室功能明显受损(P<0.05);CIHH大鼠缺血/再灌注后左室功能恢复明显好于其余三组(P<0.05),CIHH-F大鼠左室功能恢复明显好于Fruc-fed大鼠(P<0.05)。 6.离体心脏缺血/再灌注后,Fruc-fed大鼠左心室心肌超氧化物歧化酶(SOD)明显降低、丙二醛(MDA)明显增高(P<0.05);同其余各组大鼠比较,CIHH大鼠心肌SOD明显增高、MDA明显降低(P<0.05);CIHH-F大鼠心肌SOD显著高于Fruc-fed大鼠(P<0.05),MDA明显低于Fruc-fed大鼠(P<0.05)。 小结:CIHH处理对果糖诱导代谢综合征大鼠具有明显的心脏保护作用,可有效抑制心肌肥厚和缺血/再灌注所致的血流动力学改变和心功能损伤。CIHH的保护作用可能与CIHH增强心脏氧化能力、抗高血压、改善机体代谢异常和胰岛素抵抗有关。 Ⅱ慢性间歇性低压低氧对果糖诱导代谢综合征大鼠的抗心律失常作用及其电生理学机制 目的:本研究旨在通过果糖诱导代谢综合症大鼠,应用大鼠心脏冠脉结扎法以及细胞内记录等电生理学方法,观察CIHH对代谢综合征大鼠心律失常的影响,并探讨其电生理学机制。 方法:雄性成年SD大鼠随机分为4组:果糖(Fruc-fed)组、CIHH组、CIHH加果糖(CIHH-F)组和对照(Control)组。Fruc-fed大鼠通过饮用10%果糖水诱导代谢综合征;CIHH组大鼠给予42天模拟海拔5000m,每天6小时的CIHH处理;CIHH-F组同时给予果糖水和CIHH处理;Control组大鼠不给予任何处理。应用冠脉结扎法,给予离体心脏30min缺血/120min再灌注处理,观察标准Ⅱ导联心电图,心律失常严重程度采用心律失常评分表示。通过细胞内记录电生理学方法,给15min模拟缺血/30min再灌注处理,观察缺血/再灌注对右心室乳头肌动作电位(AP)的影响。 结果: 1.大鼠心脏冠脉结扎缺血/再灌注后,表现不同程度的心律失常,包括室性早搏、室速和室颤。Control和Fruc-fed大鼠心律失常评分明显高于CIHH和CIHH-F动物(P<0.05)。复灌2小时期间,Fruc-fed大鼠心律失常最为严重,心律失常评分明显高于其它各组大鼠(P<0.05)。CIHH大鼠心律失常评分较其他各组大鼠明显减轻(P<0.05)。CIHH-F大鼠心律失常评分显著小于Fruc-fed大鼠(P<0.05)。 2.基础状态下,Fruc-fed大鼠动作电位APD50和APD90与Control大鼠相比较无显著差异(P>0.05),而CIHH大鼠动作电位APD50和APD90较Control大鼠显著延长(P<0.05)。CIHH-F大鼠APD50和APD90较Fruc-fed大鼠相比明显延长(P<0.05),而与CIHH大鼠无显著差异(P>0.05)。 3.模拟缺血灌流期间,Fruc-fed和Control大鼠动作电位各参数较缺血前显著减小(P<0.01),Fruc-fed大鼠动作电位除APD50、APD90明显缩短外(P<0.05),其余动作电位各参数,如OS、APA Vmax、APD50以及APD90与Control大鼠无显著差异(P>0.05)。CIHH和CIHH-F大鼠动作电位各参数与缺血前比较无明显变化(P>0.05)。CIHH-F大鼠动作电位APD50和APD90较Fruc-fed大鼠明显延长(P<0.01),与CIHH相比无明显差异(P>0.05)。 4.正常台氏液再灌注120min后,Fruc-fed和Control大鼠动作电位除APD20与缺血前无显著差异外,其余各参数、如OS、APA Vmax、APD50以及APD90,均显著小于缺血前(P<0.01),且Fruc-fed大鼠动作电位各参数明显小于Control大鼠(P<0.01)。CIHH和CIHH-F大鼠动作电位各参数与缺血前无显著性差异(P>0.05),CIHH-F大鼠动作电位APD50和APD90较Fruc-fed大鼠明显延长(P<0.01),与CIHH相比无明显差异(P>0.05)。 小结:CIHH对代谢综合征大鼠心脏缺血/再灌注性心律失常具有明显的对抗作用,此作用与CIHH延长动作电位时程,对抗模拟缺血对动作电位的抑制有关。