肿瘤长期以来都威胁着人类健康,并且这一情况正在逐渐恶化。目前针对肿瘤的治疗方式多种多样,主要包括手术、化学药物治疗和放射治疗等临床常规使用手段以及免疫治疗、细胞治疗和微生物治疗等新型治疗手段。此外,以纳米技术为基础设计合成的功能性生物材料被广泛用于肿瘤治疗的方方面面,并可实现多种治疗手段的有效联合使用。鉴于单一治疗模式存在许多弊端,开发新型的安全有效的肿瘤联合治疗方式具有重要的科学意义。目的:本论文利用靶向中性粒细胞的变性白蛋白包裹过氧化氢酶蛋白,获取具有良好生物相容性的纳米酶。该纳米酶靶向至细菌感染后的肿瘤组织内的中性粒细胞,并且催化中性粒细胞产生的过量H2O2为氧气,进而降低H2O2含量和改善肿瘤乏氧环境,提升细菌治疗和放射治疗的疗效。此外,细菌、O2和X射线照射均可以改善肿瘤的免疫微环境,最终实现对肿瘤的细菌、放射、免疫三者的联合治疗。方法和结果:1、选用能粘附至活化中性粒细胞的变性人血清白蛋白（Human serum albumin,HSA）来装载过氧化氢酶蛋白（catalase,CAT）,制备出具备良好生物相容性以及酶催化活性的 HSA-CAT 纳米粒（Nanoparticles,NPs）。2、体外细胞水平验证了 HSA-CATNPs本身安全无毒,但在射线照射条件下,导致DNA损伤程度加重,起到放射增敏的效果。3、首先通过小鼠脏器的细菌琼脂涂板,证实了静脉注射的VNP20009菌株的肿瘤特异性靶向能力。其次通过肿瘤组织的H＆E染色分析,显示出受感染肿瘤组织中的中性粒细胞浸润增加。最后,通过活体荧光成像及冰冻切片免疫荧光染色,验证了细菌预处理荷瘤小鼠可提高HSA-CATNPs对肿瘤的靶向能力。4、通过冰冻切片的免疫荧光染色、western blotting实验以及体外相关试剂盒的检测,从机制层面探讨了细菌感染的肿瘤内部中性粒细胞表面上NADPH氧化酶的上调,进而导致瘤内H2O2含量的上升,以及HSA-CATNPs对于肿瘤乏氧微环境的改善情况。5、使用小鼠皮下瘤模型验证了细菌辅助以及产氧HSA-CATNPs共同作用下的肿瘤放射免疫联合疗法效果,并且通过H＆E染色以及血液学分析对该治疗手段的生物安全性进行了评估。此外,对该治疗策略中的抗肿瘤免疫机制进行了系统性分析,包括对瘤内免疫细胞浸润的流式细胞分析,以及对血清中细胞因子分泌水平的检测。结论:本论文通过向细菌预处理的荷瘤小鼠静脉注射靶向中性粒细胞的纳米过氧化氢酶,将细菌治疗和氧气依赖的肿瘤放射免疫疗法相结合,获得了完美的肿瘤治疗效果。变性白蛋白被用来包裹在过氧化氢酶上,并将其递送到细菌感染肿瘤组织中浸润的中性粒细胞中。利用中性粒细胞产生的H2O2,在纳米酶的催化作用下产生易于扩散的氧气并分布到整个肿瘤,从而增强缺氧肿瘤细胞的放射治疗和细菌治疗的疗效。此外,在细菌强大的免疫刺激功能、氧气的产生和肿瘤放疗的协同作用下,肿瘤微环境得到优化,将提高抗肿瘤免疫效应。这种新型的联合治疗策略为未来的临床癌症治疗提供了新的思路。