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研究背景妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy,HDP）不仅是导致产妇死亡的重要原因之一,且会增加产妇后续生活中心脑血管疾病发病或死亡的风险。目前,HDP存在的普遍临床问题为未能及早识别发现疾病,待发现时往往已符合临床诊断标准或已经有严重的靶器官并发症,需要转诊到三级医疗救治中心。随着生育政策的开放,预计由HDP导致的妊娠不良结局可能会有所上升,因此,如何预测及预防妊娠高血压疾病的发生是关键问题。有研究发现精氨酸加压素（AVP）及其受体基因V1A（AVPR1A）的多态性、以及AVP基因的编码产物和肽素（copeptin,AVP替代物）水平可能与血压升高风险相关,然而,AVP基因及其受体基因的多态性、copeptin水平是否能预测HDP的发生仍需进一步验证。研究目的1.探讨AVP基因、AVPR1A基因的变异与HDP及各亚型发病的关联关系。2.探讨妊娠中期copeptin水平与HDP及各亚型的关系。3.分析相关的AVP、AVPR1A基因变异对copeptin水平的影响。研究对象与方法1.研究对象本研究利用于2019年8月-2021年6月期间,在江苏昆山10家医院及15家社区卫生服务中心进行产检并分娩的孕妇建立前瞻性队列,在队列中选择发生HDP者作为病例组,同时在该人群中按照年龄及产次匹配对照组。2.研究内容与方法收集研究对象从建卡至分娩的信息,主要包括人口学资料:年龄、民族、职业、文化程度等;疾病史及家族史,分娩次数、分娩方式等;体格检查资料:建卡时身高、体重以及每次产检时的血压、体重等;血液、尿液常规检测资料:首次产检的红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板、空腹血糖、尿蛋白、以及孕24-28周口服糖耐量试验的血糖值等。采集孕中期（16-20周）的血液标本,离心后分离冻存。采用酶联免疫吸附法检测copeptin浓度,采用候选基因策略,运用 Functional region SNP 和 Validated and Hot SNP方案选择SNP,共纳入20个候选SNP,基因检测采用Massarray法。3.统计分析比较病例及对照组之间AVP、AVPR1A基因变异及血浆copeptin水平的差异,采用条件logistic回归分析AVP、AVPR1A基因变异,血浆copeptin水平与HDP及各亚型的关联性。采用受试者工作特征曲线分析copeptin水平预测HDP的能力。采用路径分析法分析SNP、BMI、SBP及copeptin之间的关系。本研究所有统计学检验均为双侧,SNP的多重检验校正采用FDR（False Discovery Rate）法,检验水准均设为α=0.05。结果1.共有384对孕产妇纳入研究,其年龄中位数为28岁。在HDP中,妊娠期高血压（gestational hypertension,GH）288 例,子痫前期（preeclampsia,PE）82例,慢性高血压并发PE 14例。HDP组与对照组相比,具有更高的初次体检BMI、血红蛋白、血小板、白细胞及血压水平。2.AVP基因与HDP的分析中,rs2282018、rs3761249构成比在HDP组与对照组间存在差异。单因素条件logistic分析发现rs2282018在等位基因模型（C vs.T）下与 HDP 有关,OR 为 1.244（95%CI:1.011-1.531）,rs3761249 在基因型（GT vs.TT,GG vs.TT）、等位基因（G vs.T）、显性（GG+GT vs.TT）、隐性（GG vs.GT+TT）模型下与 HDP 有关,OR（95%CI）分别为 1.460（95%CI:1.073-1.985）,1.963（95%CI:1.138-3.385）,1.499（95%CI:1.190-1.888）,1.551（95%CI:1.167-2.062）,1.762（95%CI:1.031-3.010）。经混杂因素和多重检验校正后,rs2282018与HDP的关联不再具有统计学意义。rs3761249在显性模型下仍与HDP的发生有关,OR（95%CI）为 1.695（95%CI:1.124-2.554）。在亚组分析中,rs2282018、rs3761249构成比在GH与对照组之间存在差异,单因素及多因素的logistic分析发现,rs2282018在显性模型下（CC+CT vs.TT）与GH发生有关,多因素调整后的OR（95%CI）为1.757（95%CI:1.077-2.867）;rs3761249在显性模型下（GG+GT vs.TT）与GH的发生有关,调整后的OR（95%CI）为 1.814（95%CI:1.111-2.963）。rs3729965的基因型构成在PE及慢性高血压并发PE与对照组之间存在差异,单因素及多因素logistic回归结果表明,与等位基因G相比,等位基因A降低PE及慢性高血压并发PE的风险,调整的OR（95%CI）为0.441（95%CI:0.199-0.978）。3.在 AVPR1A基因多态性与 HDP 的分析中,rs1774,rs10877967,rs11174808,rs11174810,rs3741865,rs11174816,rs3021528 在两组间分布存在差异,因以上SNP之间存在高度连锁,只对tag SNP rs11174810进行下一步分析。单因素logistic分析发现rs11174810的TT基因型与CC相比,增加HDP的发病风险（OR=9.971,95%CI:1.276-77.910）,在隐性（TT vs.TC+CC）模型下也与HDP的发病有关,OR（95%CI）为 10.00（95%CI:1.280-78.114）。经混杂因素校正后,rs11174810与HDP的关联无统计学意义。在亚组分析中,未发现AVPR1A基因构成比在GH组及对照组、PE及慢性高血压并发PE及对照组间存在差异。4.与对照组相比,病例组具有更高的copeptin水平。多因素logistic回归模型显示,孕16-20周血浆copeptin每增加1个对数单位,HDP发病风险增加4.63 倍（OR=5.637,95%CI:2.784-11.41）,GH 发病风险增加 5.55 倍（OR=6.556,95%CI:2.734-15.717）,PE及慢性高血压并发PE发病风险增加3.31倍（OR=4.312,95%CI:1.168-15.914）。在copeptin预测HDP的受试者工作特征曲线中,曲线下面积为0.721（95%CI:0.685-0.757,P＜0.001）,在传统模型的基础上加入copeptin后,模型的预测能力提高,曲线下面积为0.899（95%CI:0.878-0.920,P=0.0014）。5.在本研究中,未发现 copeptin 浓度在 rs2282018、rs3761249、rs11 174810、rs3729965不同基因型下的差异具有统计学意义,但首次产检BMI,首次产检收缩压水平在以上SNP不同基因型下存在差异。因此,SNP可能通过首次产检BMI、首次产检收缩压对copeptin浓度产生间接作用。结论1.昆山孕妇人群中存在AVP、AVPR1A基因多态性,且rs3761249与HDP的发生有关,rs2282018、rs3761249与GH发生有关,rs3729965与PE及慢性高血压并发PE发生有关。2.妊娠中期血浆copeptin水平与HDP及各亚型的发生有关,随着copeptin水平升高,发病风险增加。传统危险因素联合copeptin水平可以提高预测HDP能力。3.未发现 copeptin 浓度在 rs2282018、rs3761249、rs11174810、rs3729965 不同基因型下存在差异,但rs2282018、rs3761249可能会通过BMI、SBP对copeptin产生间接作用。