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目的缩泉丸出自《校注妇人良方》,由乌药、益智仁、山药组成,具有温肾祛寒,缩尿止遗的功效,主治膀胱虚寒证,小便频数、遗尿不止等,现代临床被常用于治疗夜尿、遗尿、尿频、尿急、尿失禁等老年下尿路功能症状等。祖国医学认为,多尿病症的发生与肾气的温煦和膀胱的固摄功能密切相关,本课题从尿动力学及膀胱舒张相关肾上腺素能神经受受体探讨缩泉丸“补肾缩尿”的作用机制。方法鉴于缩泉丸通过温补肾阳、温化肾气,达到“温肾缩尿”功效的治疗特色与现代医学所提及的通过调整膀胱逼尿肌功能状态失常治疗老年下尿路症状(LTUS)具有内在相关性,本研究以此为切入点,以中医传统古方缩泉丸为研究对象,又因尿动力是目前评价下尿路功能的最客观的方法之一,故以尿动力为评价手段,初步探讨老年大鼠“多尿”机制的基础,围绕缩泉丸干预调节膀胱逼尿肌舒缩功能状态,对老年LTUS的尿动力各指标参数进行测定分析。实验观察储尿期的漏尿点压(LPP,包括膀胱漏尿点压：BLPP、腹压漏尿点压：ALPP)、膀胱最大容量(MBC)、膀胱顺应性(BC)以及排尿期的最大排尿压(MVP)、残余尿量(PVR)、排尿率(EV),同时测定尿道起控尿功能的尿道功能长度(FUL)、最大尿道压(MUP)、最大尿道关闭压(MUCP),从与尿液的储存及排泄障碍相关的膀胱和尿道功能两方面观察动物衰老后下尿路功能的变化。并从膀胱逼尿肌舒张功能相关的肾上腺素能神经受体的调控入手,结合膀胱的整体舒缩功能及离体逼尿肌条神经受体功能,探索缩泉丸“缩尿”作用机制和关键作用靶点,为进一步阐明中医“温肾缩尿”经典理论的现代医学内涵奠定基础。结果自然衰老动物模型的研究表明：自然衰老动物模型出现下尿路症状的机理包括：一、膀胱的控尿功能下降,衰老大鼠的括约肌闭合能力下降。尿动力检测显示衰老动物膀胱漏尿点压(BLPP)及腹压漏尿点压(ALPP)降低,同时尿道起控尿功能的尿道功能长度(FUL)、最大尿道压(MUP)及最大尿道关闭压(MUCP)均降低；二、自然衰老动物模型的排尿功能下降。衰老大鼠的膀胱最大容量(MBC)、排尿量(Vv)及排尿反应结束后残余尿量(PVR)增加,最终膀胱排尿率(EV)下降。提示老年膀胱对压力的敏感性下降及膀胱壁弹性下降使膀胱容量增大,排尿期膀胱收缩无力使残余尿量(PVR)增加,最终导致膀胱的顺应性增加(BC)、最大排尿压(MVP)及排尿率(EV)下降；三、通过离体实验发现自然衰老动物模型的膀胱逼尿肌顺应性增加、弹力下降。p-AR及β3-AR亚型激动剂均能使膀胱逼尿肌起到明显松弛作用,但β3-AR亚型激动剂的Emax及IA小于β-AR激动剂,而对两种激动剂的PD2无差异,且β3-AR亚型拮抗剂能明显抑制非选择性激动剂的松弛作用,说明膀胱逼尿肌中β-AR含量主要以β3-AR亚型为主。同时实验还发现,衰老大鼠膀胱逼尿肌对β-AR及β3-AR亚型激动剂松弛反应减弱,提示β-AR的功能及含量均发生了改变。拮抗实验显示,SR59230A(β3-AR拮抗剂)对衰老动物膀胱逼尿肌的作用减弱,提示衰老大鼠的β-AR含量减少以β3-AR亚型的含量减少为主。缩泉丸“缩尿”功效的研究表明：缩泉丸可以明显改善衰老大鼠的下尿路症状,其作用机理在于：一、缩泉丸能增强膀胱储尿期的控尿功能,可增强动物的尿道括约肌收缩功能及膀胱平滑肌舒张功能。尿动力检测显示,缩泉丸能使衰老大鼠膀胱漏尿点压(BLPP)及腹压漏尿点压(ALPP)增加,同时增加功能尿道长度(FUL)、最大尿道压(MUP)及最大尿道闭合压(MUCP),具有增强控尿的作用；同时舒张膀胱,使膀胱最大容量(MBC)增加。这可能与药物调节膀胱括约肌闭合有关,使其闭合有力,储尿期逼尿肌能有效舒张,最大膀胱容量增加,从而增加膀胱的储尿功能；二、缩泉丸可以明显增加排尿期排尿功能。缩泉丸能增加衰老动物的最大排尿压(MVP)、排尿量(Vv),使排尿效率(EV)增加,排尿反应结束后能减少残余尿量(PVR),提示药物有增强衰老动物膀胱收缩能力的作用；三、缩泉丸能降低自然衰老动物模型逼尿肌顺应性及提高其弹性,提高逼尿肌对β-AR及β3-AR激动剂的敏感性,增加β3-AR拮抗剂SR59230A对ISO的抑制作用,提示药物通过提高模型动物膀胱中肾上腺素能受体功能,尤其是提高β3-AR对神经递质的敏感性而增加其舒张功能,使衰老膀胱在储尿期能有效舒张,膀胱有效容量增加,从而减少排尿次数,改善尿频症状。结论本课题通过对膀胱逼尿肌功能状态的研究,从整体尿动力及离体逼尿肌条实验的受体功能研究,说明药物可使衰老膀胱逼尿肌舒缩功能恢复正常。从整体及局部调节的角度阐明了缩泉丸调节膀胱舒缩功能发挥“温肾缩尿”作用的深层机理。尿动力学研究发现,衰老大鼠膀胱容量增加、残余尿增多,可能与盆神经的传入神经对容量的敏感性降低及膀胱平滑肌收缩期提高膀胱内压的能力降低有关。而研究发现衰老大鼠在储尿期膀胱的顺应性增加,排尿期膀胱的排尿压下降证明了这一观点。同时,衰老大鼠容易出现漏尿、尿失禁等症状,尿动力检测发现,衰老大鼠的漏尿压下降,尿道闭合压及尿道功能长度也下降。说明衰老引起尿道平滑肌闭合能力下降导致控尿能力下降。缩泉丸干预后,发现衰老大鼠膀胱容量增加,残余尿量减少,漏尿压、尿道压及尿道功能长度增加,说明缩泉丸对下尿路症状有明显的改善作用。离体实验发现,衰老膀胱逼尿肌的顺应性增加及弹性减退,衰老膀胱逼尿肌条对β-AR及p3-AR激动剂的敏感性均降低,同时β3-AR拮抗剂对衰老膀胱逼尿肌条达到相同的拮抗作用所需的拮抗剂浓度减少,说明,衰老膀胱逼尿肌条的β-AR功能减退以p3-AR功能减退为主。缩泉丸对衰老大鼠干预后,衰老膀胱p-AR及β3-AR的功能得到改善,对激动剂的敏感性增加,同时,衰老膀胱的顺应性及弹性也有所改善。说明缩泉丸可能通过改善衰老大鼠逼尿肌对神经受体递质敏感性发挥其调节水液代谢的功效。