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目的观察慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染自然史不同阶段和肝硬化期血清天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI）、肝纤维化4因子指数（FIB-4）、红细胞体积分布宽度-血小板比值（RPR）和γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值（GPR）的变化,研究其在慢性HBV感染病程诊断中的意义,并评估其对肝纤维化的诊断价值。方法收集2018年～2020年经青岛大学附属医院、青岛传染病医院确诊的未经抗病毒治疗的慢性HBV感染患者。根据2019年《慢性乙型肝炎防治指南》中HBV感染的自然史划分标准,将慢性HBV感染患者分为5组:免疫耐受期组、免疫清除期组、免疫控制期组、再活动期组及肝硬化组。患者均行血常规、血生化学、病毒学及影像学检查,对免疫清除期、再活动期、肝硬化期行肝硬度测定值（LSM）检测,计算各期APRI、FIB-4、GPR和RPR指数,观察其在慢性HBV感染自然史不同阶段的变化,对APRI、FIB-4、GPR和RPR四种无创诊断模型与免疫清除期、再活动期、肝硬化期的LSM值进行Spearman相关分析,采用受试者工作曲线（ROC曲线）评估APRI、FIB-4、GPR和RPR指数对肝纤维化的诊断价值。结果1.本研究最终纳入551例未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎、肝硬化患者,发现性别、年龄、ALT、AST、PLT、病毒学指标在慢性HBV感染病程分期中差异具有统计学意义。其中男性332例,占60.3%,女性219例,占39.7%,男性多于女性（p<0.05）;慢性HBV感染组的平均年龄为40.80±12.37岁,肝硬化组的平均年龄为48.81±12.89岁,肝硬化组平均年龄高于慢性HBV感染组（p<0.05）;免疫耐受期、免疫控制期的ALT、AST水平显著低于免疫清除期、再活动期及肝硬化期（p<0.01）;慢性HBV感染4期中PLT水平显著高于肝硬化期（p<0.05）,免疫免疫耐受期、免疫控制期PLT水平显著高于免疫清除期、再活动期及肝硬化期（p<0.01）;HBs Ag水平由高至低依次为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期（p<0.05）;HBe Ag水平由高至低依次为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期（p<0.01）;HBV DNA水平由高至低依次为免疫耐受期、免疫清除期、再活动期和免疫控制期（p<0.01）。2.APRI、FIB-4、GPR在免疫清除期、再活动期、肝硬化期均显著高于免疫耐受期、免疫控制期,差异具有统计学意义（p<0.01）。RPR水平仅在再活动期与免疫控制期水平差异未见统计学意义（p>0.05）,其余各期均有统计学意义（p<0.01）。在肝硬化阶段,APRI、FIB-4、GPR、RPR水平显著高于免疫清除期、再活动期及免疫耐受期、免疫控制期（p<0.01）。3.APRI、FIB-4、RPR和GPR与免疫清除期、再活动期及肝硬化期的肝硬度测定值（LSM）具有相关性（p<0.05）,呈正相关。免疫清除期APRI水平与肝硬度相关性最好,r=0.543,p<0.01;再活动期GPR水平与肝硬度相关性最好,r=0.562,p<0.01;肝硬化期APRI与肝硬度的相关性最好,r=0.531,p<0.01。4.通过ROC曲线下面积比较发现APRI、FIB-4、RPR和GPR对慢性HBV感染免疫清除期均具有较高的诊断效能,其中APRI对免疫清除期的AUC最高。当APRI的截断值为0.568时,诊断免疫清除期的受试者工作曲线面积、灵敏度、特异度、PPV、NPV分别为0.953、0.845、0.937、0.976、0.663。在再活动期,APRI的AUC最高的诊断效能最高,其受试者工作曲线面积、灵敏度、特异度、PPV、NPV分别为0.965、0.890、0.950、0.967、0.838。诊断肝硬化期时四指数均具有预测价值,其中FIB-4诊断价值最高,当FIB-4的截断值为0.748时,受试者工作曲线面积、灵敏度、特异度、PPV、NPV分别为0.748、0.882、0.557、0.376、0.906。5.将四个血清学模型两两联合后,在免疫清除期,APRI+FIB-4、APRI+GPR联合诊断优于APRI单独诊断免疫清除期。其中APRI+GPR的诊断效能显著高于APRI单独诊断效能（p<0.05）,其曲线下面积最高为0.964,灵敏度、特异度、PPV、NPV分别为0.813、0.968、0.987、0.629;在再活动期,APRI+FIB-4、APRI+GPR、APRI+RPR联合诊断较APRI单独诊断价值高,其中APRI+RPR的AUC显著高于APRI单独预测的诊断效能（p<0.05）,灵敏度、特异度、PPV、NPV分别为0.910、0.917、0.948、0.859;在肝硬化期,仅APRI+FIB-4预测肝硬化期的AUC显著高于FIB-4诊断肝硬化期的AUC（p<0.05）的诊断效能最高,其AUC、灵敏度、特异度、PPV、NPV分别为0.785、0.726、0.737、0.437、0.892,即预测肝硬化期时应用APRI+FIB-4的诊断效能最高。结论1.APRI、FIB-4、GPR水平在免疫耐受期与免疫控制期均低于免疫免疫清除期、再活动期及肝硬化期,以肝硬化阶段APRI、FIB-4、GPR、RPR水平最高,提示APRI、FIB-4、GPR、RPR水平可以在一定程度上反映肝脏炎症和纤维化程度。2.APRI、FIB-4、RPR和GPR与免疫清除期、再活动期及肝硬化期的肝硬度测定值（LSM）呈正相关。免疫清除期APRI水平与肝硬度相关性最好;再活动期GPR水平与肝硬度相关性最好;肝硬化期APRI与肝硬度的相关性最好。3.APRI对免疫清除期及再活动期的诊断效能最高,FIB-4对肝硬化期的诊断效能最高;两两联合诊断时,APRI+GPR诊断免疫清除期效能最高,APRI+RPR诊断再活动期效能最高,APRI+FIB-4诊断肝硬化期的诊断效能最高。