表皮生长因子受体抑制剂在临床中的应用越发广泛,目前已成为具有表皮生长因子受体突变的肺腺癌、KRAS野生型的晚期结直肠癌等的一线用药;在提高肿瘤治疗有效率、延长总生存期和无进展生存期的同时,也带来了一些较为明显的不良反应。就目前而言,皮疹为最常见的不良反应,其发生率为50%-100%,已成为影响晚期肿瘤患者生活质量最主要的因素。在皮疹治疗上,目前西医治疗多以抗生素、激素等外用药为主,但作用效果不显著,停药后易反复;在中医治疗方面,多个研究证实,中医药的治疗效果较西医治疗更佳,且安全性较好。通过对皮疹患者临床表现进行总结,依据中医基本理论,结合临床经验,我们发明了纯中药外用制剂“止痒平肤液”。研究证实,该药物对皮疹有效率在90%以上,且安全性较好。目前已被纳入最新专家共识。但对于“止痒平肤液”的作用机制,目前尚未阐明,因此本研究将在既往研究的基础上,通过动物实验,初步探索“止痒平肤液”可能的作用机制,为该药物的进一步应用提供更加完备的数据支持。目的:实验一:应用西妥昔单抗建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹动物模型。实验二:应用吉非替尼、厄洛替尼建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹模型。实验三:初步探索“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹的作用机制。方法:实验一:应用西妥昔单抗建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹动物模型雌性SCID小鼠18只,随机分为空白对照组、西妥昔单抗高剂量组、西妥昔单抗中剂量组、西妥昔单抗低剂量组、生理盐水对照组。空白组不做处理,西妥昔单抗高、中、低剂量组分别予以80mmg/kg、40mg/kg、20mg/kg剂量予以西妥昔单抗注射液腹腔注射,生理盐水组予以等体积生理盐水腹腔注射;按照每周一、周三、周五频次给药,共干预4周。实验结束后观察小鼠皮肤大体表现、皮肤病理表现。实验二:吉非替尼、厄洛替尼建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹BN大鼠模型雌性BN大鼠12只,随机分为空白组、卵清蛋白组、吉非替尼组、厄洛替尼组。空白组不做处理;卵清蛋白组予以卵清蛋白溶液1mg/只剂量灌胃;吉非替尼组予以吉非替尼溶液37.5mg/kg剂量灌胃;厄洛替尼组予以厄洛替尼溶液23.5mg/kg剂量灌胃;给药频次为日1次,连续给药45天。实验结束后观察小鼠皮肤大体表现、皮肤病理学表现。应用ELISA检测大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎性因子的表达。实验三:中药“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹机制的实验研究雌性BN大鼠27只,在大鼠尾部进行标号。随机分为空白组和吉非替尼组。空白组不予干预;吉非替尼组予以吉非替尼溶液灌胃,剂量为37.5mg/kg,日1次,连续给药21天。第21天灌胃结束后,吉非替尼组大鼠再次进行分组,随机分为吉非替尼单药组、吉非替尼+外用“止痒平肤液”组、吉非替尼+外用生理盐水组6只。从第22天开始,除空白组外各组小鼠继续予以吉非替尼37.5mg/kg灌胃,日1次;吉非替尼+外用“止痒平肤液”组在此基础上外用中药“止痒平肤液”,用量1.4mml/只,日1次;吉非替尼+外用生理盐水组外用生理盐水,用量1.4ml/只,日1次;连续给药7天。观察大鼠皮肤形态学变化、皮肤组织病理变化。ELISA检测大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎性因子的变化。结果:实验一:西妥昔单抗腹腔注射后,SCID小鼠未出现典型的皮疹、结痂表现;皮肤病理未显示出明显的炎症表现。实验二:吉非替尼组大鼠皮肤可见明显的皮疹、结痂、渗出等表现,且皮肤HE染色可见大量的炎症细胞浸润、角化不全、棘层松解、表皮增厚等表现;空白组、卵清蛋白组、厄洛替尼组大鼠皮肤形态学观察及病理切片未见明显的炎症表现。在IgE、TNF-α浓度方面,各组间均未见明显差异(P=0.061,P=0.057);而在IL-6方面,吉非替尼组较空白组明显升高,差异具有统计学意义(P=0.016),而厄洛替尼组较空白组未见明显差异(P=0.910)。实验三:应用“止痒平肤液”1周后可明显减轻大鼠皮肤炎症程度,有效率方面较外用生理盐水有明显提高(88.89%0VS16.67%),两者之间差异具有统计学意义(P=0.001)。在血清学指标方面,吉非替尼单药组TNF-α、IL-6水平较空白组均有明显提高,且差异具有统计学意义(P<0.001);吉非替尼+外用“止痒平肤液”组TNF-α、IL-6水平较均较吉非替尼单药组明显下降,差异具有统计学意义(P=0.002,P=0.002);吉非替尼+外用“止痒平肤液”组TNF-α、IL-6水平较空白组未见明显提高,且差异无统计学意义(P=0.279,P=0.165)。吉非替尼+外用生理盐水组TNF-α指标较空白组明显升高,差异具有统计学意义(P=0.002),较吉非替尼单药组未见明显升高(P=0.210);IL-6水平较吉非替尼单药组下降,差异有统计学意义(P=0.029),较空白组比未见明显升高(P=0.064)。结论:1、应用西妥昔单抗不能在SCID小鼠中建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹模型。2、应用吉非替尼可以在BN大鼠中建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹模型;应用厄洛替尼不能在BN大鼠中诱发皮疹。3、中药“止痒平肤液”可以减轻大鼠背部皮肤的炎症反应,其可能是通过下调血液中TNF-α、IL-6等炎症因子的表达来发挥作用。