听力损失是新生儿最为常见的感觉系统疾患，大约每1000个新生儿就有一名听力障碍患者，研究表明大约60％的先天性听力损失的发生与遗传有关。过去的十年里，听功能基因和耳聋相关基因被大量的发现，越来越多基因的发现使我们有可能揭示耳聋发生的分子机制。从1995年克隆第一个耳聋基因算起，短短的十余年时间里已经有39个非综合征耳聋基因被确认。中国有占全球1／5的人口，所以针对中国耳聋人群的研究将有助于对人类遗传性听力损失的全面认识。我们利用中国西北地区丰富的耳聋资源，进行现阶段学术界公认流行频率较高的三种耳聋相关基因的分子流行病学研究，试图揭示这些基因与耳聋发生的紧密联系，探讨耳聋预防的策略和科学有效的治疗途径。我们的主要研究内容是在散发的非综合征耳聋人群中开展GJB2和SLC26A4基因的分子流行病学筛查研究，调查线粒体基因mtDNA 12SrRNA A1555G突变的流行频率，评估在中国人群中开展广泛的基因诊断的价值。我们研究的主要内容由以下三部分组成：第一章：非综合征感音神经性听力损失患者线粒体DNA 12SrRNA A1555G突变流行病学研究按照病因不同可以将耳聋分为遗传性聋和环境因素致聋，研究证实线粒体基因(mtDNA)A1555G突变在部分氨基糖甙类抗生素致聋(AAID)的发生中起重要作用。我们收集中国西北地区的593例非综合征感音神经性耳聋患者临床资料和血样，采用PCR-RFLP和直接测序验证方法进行mtDNA 12SrRNA A1555G突变筛查，试图揭示这一突变在本地区散发人群中的流行情况，以企能够揭示AAID的分子学病因。我们的研究发现，在593例患者中mtDNA 12SrRNA A1555G突变的发生频率为9.27％(55／593)。其中按照临床病因分类在207例AAID患者中有46例检出这一突变，另外在没有接触氨基糖甙类抗生素(AmAn)的386例患者中，发现了9例突变患者。研究证实mtDNA 12SrRNA A1555G突变在这一地区有较高的发生频率，同时显示mtDNA 12SrRNA A1555G突变是大部分个体对AmAn耳毒性易感的分子基础，因此我们认为开展mtDNA 12SrRNA A1555G检测对于预防AAID的发生有着重要的价值。第二章：语前性非综合征感音神经性听力损失患者GJB2基因的流行病学研究GJB2基因编码缝隙连接蛋白Cx26，这一蛋白在细胞间信息传递和电解质交换中发挥重要的作用。欧美的研究证实GJB2基因突变见于约1／3的散发先天性重度至极重度耳聋患者和约一半的常染色体阴性遗传耳聋患者。我们在中国西北地区散发耳聋患者群体中开展这一研究，目的是调查GJB2基因在这一地区的流行情况，揭示GJB2基因突变在语前性耳聋患者中的流行频率，了解是否GJB2基因也是中国耳聋人群最主要的致病基因。我们收集584例语前性非综合征耳聋患者进行研究，共发现了GJB2基因的19种序列改变，除了4种多态外，在131例患者中发现了致病突变，其中有41例患者检测到235delC突变，是检出率最高的突变形式。这一结果证实GJB基因与这一地区耳聋发生密切相关，我们的研究也证实了235delC是中国人中最为常见的突变形式，针对235delC和GJB2基因其它突变的分子诊断是简单有用的筛查方法。第三章：中国西北地区非综合征感音神经性听力损失患者SLC26A4基因的流行病学研究大前庭水管是先天性耳聋最为常见的内耳畸形，与这种畸形相关的非综合征耳聋称为“大前庭水管综合征”(LVAS)，它的主要临床特征是早期发生的进行性听力下降，有学者研究显示LVAS见于超过10％的遗传性听力损失患者，目前认为这种疾病与SLC26A4(PDS)基因突变有关。我们在西北地区非综合征感音神经性听力损失患者中开展SLC26A4基因筛查研究，目的是为了明确SLC26A4基因在这一地区的流行频率，揭示其特异性突变谱，探讨最常见的突变形式。在中国西北地区593例非综合征感音神经性听力损失患者中进行SLC26A4基因最易发生突变的部分外显子的突变筛查，研究结果表明SLC26A4基因在本地区有较高的流行频率，IVS7-2A→G是中国人群SLC26A4基因的始祖突变，这一研究表明在先天性耳聋人群中开展大范围的SLC26A4基因筛查诊断和遗传咨询是可行的。