慢性阻塞性肺病,是一种以气流持续性受限为特征的进展性炎症性疾病。有效治疗慢性阻塞性肺病的目标是:缓解症状、改善运动耐力、提高生活质量,抑制和处理急性发作,阻止疾病进展和降低致死率。目前,没有一种治疗方法能够减轻已经发生的肺功能损伤,并且患者通常需要逐步引入额外的治疗。由于疾病本身的异质性,治疗方法也需要综合多学科研究法并且针对每个病人的治疗方案应当个体化。支气管舒张剂在慢性阻塞性肺病的治疗中起着至关重要的作用,通常作为患者的常规治疗或者说是必须的基础治疗来缓解症状或者阻止症状发作。指南推荐常规应用长效支气管舒张剂,因为长效制剂相对速效制剂使用起来更有效且更方便。对于不能被单剂有效控制病情的,指南推荐选择两种长效支气管舒张剂的联合制剂。GOLD指南倡议将两种长效支气管舒张剂的联合制剂作为B组、C组、D组慢性阻塞性肺病患者的替代性一线治疗方案。与增加单一支气管舒张剂的剂量相比,联合两种不同药理体系的支气管舒张剂能明显提高疗效并且减少药物副作用。例如,相比单独使用长效毒蕈碱受体拮抗剂和长效β受体激动剂中的任何单一种类的药物,这两类药物的联合制剂能明显提高患者第一秒用力呼气容积,并且不会增加任何安全隐患。在美国和加拿大,已经批准芜地溴胺/维兰特罗联合制剂用于慢性阻塞性肺病,作为治疗慢性支气管炎和肺气肿患者的气流受限症状的一天一次给药的维持治疗措施。在欧盟,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂也被作为缓解成人慢性阻塞性肺病患者临床症状的支气管舒张剂维持治疗方案。考虑到联合制剂与安慰剂、单剂、激素与长效支气管舒张剂联合制剂之间临床效果、不良反应和成本费用的不同,如何能让芜地溴胺/维兰特罗联合制剂得到最有效的临床应用值得深思。为此本课题通过系统评价来评估芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比安慰剂、芜地溴胺单剂、维兰特罗单剂、丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂在治疗慢性阻塞性肺病中的有效性和安全性。本研究分四个部分:第一部分芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比安慰剂治疗慢性阻塞性肺病疗效和安全性的系统评价研究目的评价芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比安慰剂在治疗慢性阻塞性肺病中的疗效和安全性。研究方法通过对MEDLINE,EMBASE,CENTRAL和CBM数据库的联合检索,筛选出关于芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比安慰剂治疗慢性阻塞性肺病的所有随机对照试验。采用Cochrane手册中针对干预治疗的系统评价所列出的风险偏倚标准对文献质量进行评估测定。Meta分析通过RevMan 5.3软件进行。结果1.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照安慰剂能有效提高第一秒用力呼气容积谷值(MD:0.20,95%CI 0.18-0.23,P<0.00001)。2.与安慰剂对照,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能明显提高用力肺活量(MD:030,95%CI 0.24-0.36,P<0.00001)。3.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂比安慰剂组能有效提高过渡性呼吸困难指数(MD:0.97,95%CI0.70-1.23,P<0.00001)。4.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂与安慰剂相对照,能明显降低日常活动相关呼吸困难(MD:-0.16,95%CI-0.23-0.09,P<0.00001)。5.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照安慰剂能明显降低圣乔治呼吸问卷评分(MD:-3.90,95%CI-4.99-2.81,P<0.00001)。6.与安慰剂对照,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能显著降低急救药物的使用(MD:-0.86,95%CI-1.09-0.63,P<0.00001)。7.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂与安慰剂对照,治疗后鼻咽炎(OR:0.97,95%CI 0.76-1.24,P=0.81)、鼻窦炎(OR:0.62,95%CI 0.25-1.57,P=0.31)、咳嗽(OR:1.09,95%CI 0.67-1.76,P=0.73)、上呼吸道感染(OR:0.84,95%CI 0.48-1.48,P=0.54)、牙痛(OR:1.00,95%CI 0.49-1.04,P=1.00)、头痛(OR:0.81,95%CI 0.01-1.07,P=0.14)、背痛(OR:0.63,95%CI 0.37-1.08,P=0.09)、关节痛(OR:1.41,95%CI0.70-2.86,P=0.34)、心血管疾病(OR:1.04,95%CI 0.43-2.49,P=0.93)、抗胆碱综合征(OR:1.03,95%CI 0.42-2.54,P=0.95)的发生率相似;芜地溴胺/维兰特罗联合剂组患者的呼吸困难(OR:0.17,95%CI 0.04-0.72,P=0.02)的发生率显著降低。结论与安慰剂对照:1.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能明显增加慢性阻塞性肺病患者的第一秒用力呼气容积谷值、用力肺活量以及过渡性呼吸困难指数;明显降低日常活动相关呼吸困难、圣乔治呼吸问卷评分及急救药物的使用。2.治疗后鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、咳嗽、头痛、牙痛、背痛、关节痛、抗胆碱综合征、心血管疾病的发生率相似;呼吸困难的发生率显著降低。第二部分芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比芜地溴胺单剂治疗慢性阻塞性肺病疗效和安全性的系统评价研究目的评价芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比芜地溴胺单剂在治疗慢性阻塞性肺病中的疗效和安全性。研究方法通过对EMBASE、MEDLINE、CENTRAL和CBM数据库的联合检索,筛选出关于芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照芜地溴胺单剂治疗慢性阻塞性肺病的所有随机对照试验。采用Cochrane手册中针对干预治疗的系统评价所列出的偏倚风险标准对文献质量进行评估测定。Meta分析通过RevMan 5.3软件进行。结果1.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂相比于芜地溴胺单剂能有效提高第一秒用力呼气容积谷值(MD:0.06,95%CI 0.05-0.08,P<0.00001)。2.与芜地溴胺单剂对照,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂明显提高患者用力肺活量(MD:0.07,95%CI 0.04-0.10,P<0.00001)。3.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照芜地溴胺单剂组能有效提高过渡性呼吸困难指数(MD:0.42,95%CI 0.17-0.68,P=0.0010)。4.与芜地溴胺单剂对照,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能有效减少日常活动相关呼吸困难(MD:-0.09,95%CI-0.13-0.04,P=0.0002)。5.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂相比于芜地溴胺单剂能明显降低圣乔治呼吸问卷评分(MD:-2.09,95%CI-3.22-0.97,P=0.0003)。6.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂相比于芜地溴胺单剂能明显减少急救药物的使用(MD:-0.43,95%CI-0.58-0.28,P<0.0001)。7.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂与芜地溴胺单剂相比,治疗后鼻咽炎(OR:1.58,95%CI 0.99-2.53,P=0.06)、鼻窦炎(OR:0.46,95%CI 0.14-0.57,P=0.19)、咳嗽(OR:0.75,95%CI 0.35-1.64,P=0.47)、头痛(OR:1.04,95%CI 0.81-1.33,P=0.74)、牙痛(OR:0.62,95%CI 0.26-1.46,P=0.28)、背痛(OR:0.83,95%CI 0.63-1.28,P=0.39)、关节痛(OR:0.79,95%CI 0.21-2.98,P=0.73)、抗胆碱综合征(OR:0.78,95%CI 0.32-1.89,P=0.58)的发生率相似,但芜地溴胺/维兰特罗联合剂组患者的心血管疾病(OR:0.61,95%CI 0.42-0.89,P=0.01)、上呼吸道感染(OR:0.63,95%CI 0.42-0.94,P=0.03)、呼吸困难(OR:0.14,95%CI 0.03-0.60,P=0.08)的发生率显著降低。结论与芜地溴胺单剂相较:1.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能显著地提高慢性阻塞性肺病患者的第一秒用力呼气容积谷值、用力肺活量及过渡性呼吸困难指数;明显地降低日常活动相关呼吸困难、圣乔治呼吸问卷评分及急救药物的使用。2.治疗后鼻咽炎、鼻窦炎、咳嗽、头痛、牙痛、背痛、关节痛、抗胆碱综合征的发生率相似;治疗后患者心血管疾病、上呼吸道感染、呼吸困难的发生率显著降低。第三部分芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比维兰特罗治疗慢性阻塞性肺病疗效和安全性的系统评价研究目的评价芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照维兰特罗单剂在治疗慢性阻塞性肺病中的疗效和安全性。研究方法通过对MEDLINE、EMBASE、CENTRAL和CBM数据库的联合检索,筛选出关于芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比维兰特罗单剂治疗慢性阻塞性肺病的所有随机对照试验。采用Cochrane手册中针对干预治疗的系统评价所列出的风险偏倚标准对文献质量进行评估测定。Meta分析通过RevMan 5.3软件进行。结果1.相比于维兰特罗单剂,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能明显提高第一秒用力呼气容积谷值(MD:0.09,95%CI 0.08-0.11,P<0.00001)。2.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照维兰特罗单剂,能显著增加用力肺活量(MD:0.16,95%CI 0.13-0.20,P<0.00001)。3.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照维兰特罗单剂,能有效提高过渡性呼吸困难指数(MD:0.45,95%CI 0.22-0.67,P<0.0001)。4.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照维兰特罗单剂,能有效降低日常活动相关呼吸困难(MD:-0.05,95%C1-0.10--0.01,P=0.02)。5.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照维兰特罗单剂,在圣乔治呼吸问卷评分上没有明显统计学差异(MD:-0.79,95%CI-2.53-0.95,P=0.38)。6.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂照维兰特罗单剂,能明显减少急救药物的使用(MD:-0.21,95%CI-0.36-0.06,P=0.005)7.芜地溴胺/维兰特罗联合剂与维兰特罗单剂对照,鼻咽炎(OR:0.97,95%CI 0.76-1.24,P=0.81)、鼻窦炎(OR:0.47,95%CI 0.05-4.32,P=0.50)、咳嗽(OR:1.11,95%CI 0.74-1.66,P=0.61)、头痛(OR:0.84,95%CI 0.55-1.30,P=0.44)、牙痛(OR:0.82,95%CI0.48-1.39,P=0.46)、背痛(OR:1.32,95%CI 0.66-2.71,P=0.61)、关节痛(OR:1.84,95%CI 0.86-3.94,P=0.12)、抗胆碱综合征(OR:0.74,95%CI 0.16-3.33,P=0.69)、心血管疾病(OR:0.57,95%CI 0.31-1.05,P=0.07)、上呼吸道感染(OR:0.88,95%CI 0.57-1.37,P=0.57)、呼吸困难(OR:0.17,95%CI 0.02-1.48,P=0.11)的发生率均无统计学差异。结论与维兰特罗单剂对照:1.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能显著提高慢性阻塞性肺病患者的第一秒用力呼气容积谷值、用力肺活量以及过渡性呼吸困难指数;显著减少日常活动相关呼吸困难、急救药物的使用;对圣乔治呼吸问卷评分的影响没有明显统计学差异。2.治疗后鼻咽炎、鼻窦炎、咳嗽、头痛、牙痛、背痛、关节痛、抗胆碱综合征、心血管疾病、上呼吸道感染、呼吸困难的发生率均相似。第四部分芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对比丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂治疗慢性阻塞性肺病疗效和安全性的系统评价研究目的评价芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂在治疗慢性阻塞性肺病中的疗效和安全性。研究方法通过对MEDLINE、EMBASE、CENTRAL和CBM数据库的联合检索,筛选出关于芜地溴胺/维兰特罗联合制剂对照丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂治疗慢性阻塞性肺病的所有随机对照试验。采用Cochrane手册中针对干预治疗的系统评价所列出的风险偏倚标准对文献质量进行评估测定。Meta分析通过RevMan 5.3软件进行。结果1.相比于丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂,芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能有效提高第一秒用力呼气容积谷值(MD:0.09,95%CI 0.07-0.11,P<0.00001)。2.芜地澳胺/维兰特罗联合制剂相比于丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂能有效增加用力肺活量(MD:0.17,95%CI 0.13-0.20,P<0.00001)。3.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂比丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂组能有效提高过渡性呼吸困难指数(MD:0.33,95%CI 0.09-0.57,P=0.008)。4.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂与丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂相比,两组对圣乔治呼吸问卷评分的影响没有统计学差异(MD:0.58,95%CI-0.27-1.44,P=0.18)。5.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂相比于丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂,在CAT评分的影响上没有明显统计学差异(MD:0.31,95%CI-0.26-0.87,P=0.29)6.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂相比于丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂在EQ-5D评分的改善上没有统计学差异(MD:0.01,95%CI-0.01-0.03,P=0.36)7.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂相比于维兰特罗单剂能在急救药物的使用上没有明显统计学差异(MD:-0.79,95%CI-2.53-0.95,P=0.38)。8.芜地溴胺/维兰特罗联合剂组与丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂组相比,鼻咽炎(OR:1.62,95%CI 0.98-2.69,P=0.06)、肺炎(OR:0.37,95%CI 0.11-1.25,P=0.11)、下呼吸道感染(除肺炎外)(OR:0.83,95%CI 0.25-2.73,P=0.76)、头痛(OR:1.25,95%CI 0.89-1.75,P=0.20)、心律失常(OR:1.00,95%CI 0.39-2.53,P=1.00)、心肌缺血(OR:1.18,95%CI 0.38-3.69,P=0.77)、COPD急性发作(OR:1.16,95%CI 0.68-2.00,P=0.58)的发生率均无统计学差异。结论与丙酸氟替卡松/沙美特罗联合制剂对照:1.芜地溴胺/维兰特罗联合制剂能明显提高慢性阻塞性肺病患者的第一秒用力呼气容积谷值、用力肺活量及过渡性呼吸困难指数;对圣乔治呼吸问卷评分、CAT评分、EQ-5D评分的影响没有明显统计学差异;能够显著降低急救药物的使用。2.治疗后患者鼻咽炎、肺炎、下呼吸道感染(除肺炎外)、头痛、心律失常、心肌缺血、COPD急性发作的发生率均相似。