帕金森氏症是中老年人中最常见的中枢神经系统疾病之一，是一种由于中脑黑质多巴胺能神经元渐进性变性死亡而导致的神经变性疾病，在中老年人中发病率仅次于肿瘤、心脑血管疾病。在我国，随着人口增多和老龄化社会的到来，帕金森氏症的危害将更加突出。帕金森氏症的药物治疗主要是左旋多巴和多巴胺激动剂，但这些药物大多具有靶向性差、药代动力学不稳定或临床毒副作用较大等缺点难以达到理想的治疗效果。我国在这一领域研究才刚刚起步，还没有具有我们自主知识产权的药物。因此，寻找高效、低毒和药代动力学性质较好的新型抗帕金森氏症药物迫在眉睫。　　 (R)-阿朴吗啡是FDA2004年批准上市的抗帕金森氏症多巴胺激动剂药物，是目前多巴胺受体激动剂中疗效最高、启动时间最短的药物，但由于其药代动力学性质较差、靶向性低、无生物利用率等缺点严重限制了其在临床上的应用。本论文以阿朴吗啡为药物先导物，运用现代药物设计理念、结合靶点结构信息，以成药性为导向，对阿朴吗啡结构进行多角度多参数结构优化，希望在保持抗帕金森氏症活性的基础上，改善其药代动力学性质，发现一些成药性好的阿朴菲衍生物，并初步评价了其抗帕金森氏症潜力。　　 首先，我们基于阿朴吗啡的四环结构，对其进行简化，合成了一系列以四氢异喹啉为优势结构的三环和四环四氢异喹啉类衍生物；接着，利用2-氨基噻唑作为苯酚的生物电子等排体，对阿朴吗啡分子结构中的儿茶酚片段或酚羟基官能团进行等排置换，合成了一系列以2-氨基噻唑为优势结构的阿朴菲衍生物；同时，我们基于文献报道的5-羟色胺受体激动剂能有效缓解左旋-多巴诱导的异动症的最新研究成果，设计了一系列同时具有多巴胺和5-羟色胺受体双重激动活性的阿朴菲衍生物；最后，我们根据阿朴菲分子结构中存在5-HT1A受体结合口袋的假说，设计了一系列高选择性的5-HT1A受体活性的呋喃或二氢呋喃并阿朴菲衍生物。　　 对以上合称的新型阿朴菲衍生物进行多巴胺受体和五羟色胺受体生物活性筛选，发现化合物5-7具有多巴胺D2受体和5-HT1A受体双重激动活性，在6-羟基多巴诱导的帕金森动物模型上表现出较强的抗帕金森氏症活性，并显示出很低的异动症副作用，同时还对左旋多巴诱导的多动症有较好的抑制作用。另外，我们还得到一个高选择性的5-HT1A受体拮抗剂6-18，并对其进行了手性拆分，发现新产生的呋喃环C2-位手性决定化合物对5-HT1A受体的功能，其C2-R构型的化合物，(6aR，2，R)-6-18，为高选择性的5-HT1A受体激动剂；而C2-S构型的化合物，(6aR，2S)-6-18，为5-HT1A受体拈抗剂。这些结果不仅有利于进一步完善阿朴菲衍生物结构-活性关系并指导新的衍生物的设计，同时也有利于阐明5-HT1A受体对异动症等的作用机制。