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骨肉瘤好发于儿童和青少年,是最常见的原发恶性骨肿瘤,同时也是仅次于白血病的第二大小儿恶性肿瘤。早年,骨肉瘤的治疗仅限于瘤段的截肢切除,然而多数病患在术后的若干年内会复发或者肺转移,治疗效果很不理想。随着近现代新辅助化疗的引入,骨肉瘤患者预后大大改善,5年生存率稳定在65%-70%之间。尽管这样,目前情况却不容乐观,因为30多年来,这一生存率一直没有提高,一部分对化疗耐受和复发转移的患者依然没有任何改善性的治疗手段。究其根本原因在于对骨肉瘤肿瘤起源和恶性演进过程的发病机理缺乏了解,本研究针对这一点,从骨肉瘤异质性和肺转移微环境变化两方面,进行了相关的功能机制研究。第一部分 mTORC1维持SSEA-4~+高危骨肉瘤的致瘤能力p53和/或Rb通路的失活不仅能够抑制成骨细胞终末分化,而且能通过去分化的效应促进骨肉瘤细胞恶性转化。近来有研究报道,p-S6K的表达水平能作为骨肉瘤独立的预后指标,但其具体机制还不是很清楚。我们所做的第一部分研究结果证实:在一部分高危的骨肉瘤中,SSEA-4~+的肿瘤细胞被证实是骨肉瘤的肿瘤干细胞。SSEA-4~+肿瘤干细胞的自我更新受mTORC1活性的调控。在机制上面,mTORC1不依赖p53或Rb通路,而是通过抑制p27阻滞SSEA-4~+肿瘤干细胞产生终末分化SSEA-4~-的骨肉瘤细胞。因而,在致瘤能力的获得以及SSEA-4~+肿瘤干细胞通过分化产生子代的过程中,mTORC1发挥了重要的功能。第二部分FGF诱导骨肉瘤细胞自分泌的纤维化活性引起肺转移形成骨肉瘤作为最常见的原发恶性骨肿瘤,容易发生肺转移。目前对于骨肉瘤肺转移的治疗手段非常有限,对其发生的机理也很不了解。在本文第二部分中,我们证实体外sphere形成模型与体内骨肉瘤原位肺转移具有相似的纤维化的特征,并且Fibronectin(FN)在其产生过程中起了决定性的作用。同时,我们也搞清楚了纤维化的效应是由FGF作用上游因子刺激骨肉瘤细胞产生FN,进而又活化下游的β3-Src-Paxillin。有意思的是,我们发现FGFR的表达强度与骨肉瘤患者预后和肺转移的发生相关联。并且,利用纤维化抑制剂能够很好的抑制骨肉瘤细胞sphere形成与肺转移的进展。总之,我们通过建立的体内和体外模型,阐明了FGF诱导FN产生的纤维化活性对于骨肉瘤肺转移的重要作用,以及抗纤维化的药物可以创新性的用于抑制骨肉瘤肺转移。