随着生活水平的提高,肥胖已成为人类健康的重要威胁因素之一。肥胖可以引起胰岛素抵抗,进而导致动脉粥样硬化、高血压和2型糖尿病等疾病。肥胖往往伴随着机体多种组织,例如脂肪组织、肝脏、胰腺等组织的慢性炎症。这种由肥胖引起的慢性炎症也被称为代谢性炎症。至今为止,代谢性炎症触发机制仍不清楚。研究发现,免疫系统稳态的破坏对于代谢性炎症的发生发展起到关键作用。巨噬细胞、NK细胞、ILC2细胞和NKT细胞等多种免疫细胞都参与了肥胖引起的代谢性炎症。其中巨噬细胞的功能研究的最多,正常状态下脂肪组织巨噬细胞以抑炎的M2型巨噬细胞为主,但是随着肥胖和炎症的发展,脂肪组织中促炎的M1型巨噬细胞增加而M2型巨噬细胞减少。M1巨噬细胞产生大量的促炎型细胞因子会促进脂肪组织功能失调进而导致代谢性炎症和胰岛素抵抗。但是,导致M1和M2巨噬细胞比例失衡的因素还不是很清楚。和传统T细胞不同,NKT细胞不能识别MHC分子提呈的蛋白类抗原而是识别由CD1d分子提呈的脂类抗原。NKT细胞具有重要的免疫调节能力,在代谢性炎症中也起到重要的调控作用。但是,不同研究组对于NKT细胞在代谢性炎症中的功能还存在较大的争议。NKT细胞与M1、M2巨噬细胞比例失衡以及代谢性炎症的关系仍不清楚。我们发现,随着肥胖的发展,在代谢性炎症发生前,小鼠脂肪组织M2巨噬细胞的CD1d表达特异性下降而M1巨噬细胞的CD1d表达没有变化。M2巨噬细胞表面CD1d表达的下调影响了 M2巨噬细胞的抗原提呈能力,进而导致M1巨噬细胞成为NKT细胞的主要抗原提呈细胞。分选M1或M2巨噬细胞与NKT细胞共培养,与M1巨噬细胞相比,M2巨噬细胞活化NKT细胞后,NKT细胞产生更多的IL4和IL13,而IFNγ分泌相对较少。上述结果说明,M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞活化NKT细胞后会引起不同的免疫应答。进一步,利用M2巨噬细胞CD1d缺陷小鼠,Lyz2cre Cd1dfl/fl,Lyz2△/△)和M1巨噬细胞CD1d缺陷小鼠(Cd11cre Cd1dfl/fl,Cd11c△/△)我们发现,喂高脂饲料8周后Lyz2△/△小鼠血糖不耐受较对照鼠更为严重,并且该现象一直持续到16周,而到20周后就和对照鼠接近。相反,Cd11c△/△小鼠到16周才看到血糖不耐受明显改善,并且持续到20周以上。这说明不同巨噬细胞与NKT细胞相互作用改变了 NKT细胞的血糖调控能力。同时,在CD1d条件性敲除鼠中我们也发现,脂肪组织M2巨噬细胞活化NKT细胞会促进Th2型免疫反应,促进M2巨噬细胞极化进而抑制代谢性炎症和胰岛素抵抗。相反,脂肪组织M1巨噬细胞活化NKT细胞会促进Th1型免疫反应,抑制M2巨噬细胞极化进而促进代谢性炎症和胰岛素抵抗。综上所述,我们的结果说明肥胖小鼠脂肪组织M2巨噬细胞CD1d的特异性下降作为起始代谢性炎症的信号之一,改变了 NKT细胞的免疫功能进而打破了脂肪组织免疫稳态的平衡。