阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性脑疾病,随着研究者们对AD致病机制不断深入地探索,发现其发生和病变不只是由单个病因引起。它有着极为复杂的病理机制,如胆碱能缺失、b-淀粉样蛋白（b-Amyloid,Ab）沉积、氧化应激、tau蛋白过度磷酸化和金属离子稳态失衡。基于AD疾病网络中多靶点、多因素的特征,仅针对单靶点的药物不能够从根本上治愈AD。因此,出现了“单分子多靶点”的多靶点定向配体（Multi-target-directed ligands,MTDLs）治疗策略,具有更高的疗效、更好的安全性和更简单的给药方法等优点。研究表明,近年来,从天然产物入手筛选治疗AD的活性小分子不失为一种具有潜力的手段。传统中药益智仁自古以来就被认为是治疗痴呆的经典中药,具有神经保护和提高智力的作用。白杨素（5,7-二羟基黄酮）是该中药中重要的天然黄酮类成分之一,具有来源丰富、易获得、研究可行性高的特点。多项研究表明白杨素具有丰富的生物活性,包括抗炎、抗氧化和神经保护的作用。本论文拟以白杨素为先导物,基于多靶点策略构建定向配体,并对其进行协同抗AD活性的初步评价,以期得到多靶向抗AD的侯选药物。本文通过前期文献调研及研究基础筛选出益智仁中天然活性小分子—白杨素。基于MTDLs策略,对白杨素进行定向设计,采用亲核取代反应合成得到了白杨素烷胺类系列衍生物（1～5）和白杨素酰胺类系列衍生物（6～9）,表征数据与设计目标一致。采用紫外分光光度法考察了衍生物对多种金属离子的选择螯合能力。研究结果表明化合物1～5可选择性螯合Cu2+,Fe2+,Zn2+和Al3+,尤其对Cu2+的选择螯合活性最高。进一步对其铜配合物进行了合成。通过溶剂挥发法首次制备得到了两个白杨素衍生物-铜配合物单晶:[Cu(C19H18NO4)2]和[Cu C21H22Cl3NO5],X-射线衍射晶体结构分析在分子水平上为其生物活性提供了可靠的理论依据。利用Ellman法研究了白杨素衍生物及其铜配合物对胆碱酯酶（Cholinesterase,Ch E）的抑制活性和作用类型,结果表明白杨素衍生物是乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,ACh E）和丁酰胆碱酯酶（Butylcholinesterase,Bu Ch E）的强效抑制剂。其中化合物1和化合物8分别表现出最高的Bu Ch E选择性抑制活性,动力学实验结果显示抑制类型为混合型（竞争性+非竞争性）。在体外通过高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）检测了化合物8模拟体内环境下被Bu Ch E的水解情况。其可释放出白杨素小分子,表明化合物8具有“隐藏式”多靶点配体的特点,符合设计策略。利用Fenton反应法、循环伏安法（Cyclic voltammetry,CV）、氧自由基吸收荧光素法（Oxygen radical absorbance capacity-fluorescein,ORAC-FL）等方法对衍生物及金属配合物的抗氧化活性进行了研究。结果表明,白杨素衍生物对·OH、·O2-均具有一定的清除活性,尤其对·OH的清除活性显著,是维生素C的300倍以上。化合物1～5与Cu2+螯合形成配合物后抗氧化活性显著提高。进一步研究了衍生物对Aβ1-42的聚集抑制活性。结果表明衍生物对自诱导、Cu2+诱导、ACh E诱导的Aβ1-42聚集均具有抑一定的制作用。采用四甲基偶氮唑盐（MTT）比色法对代表性衍生物的神经细胞毒性进行了考察。最后利用半柔性分子对接的方法研究了衍生物与ACh E、Bu Ch E及Aβ1-42的结合方式,表明白杨素衍生物对ACh E、Bu Ch E及Aβ1-42这三个靶点均具有一定的亲和性,能够结合ACh E和Bu Ch E的催化活性位点（Catalytic active site,CAS）和外周阴离子结合位点（Peripheral binding site,PAS）,验证了动力学实验结果。类药性预测结果表明白杨素衍生物具有良好的血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）穿透性和类药物性。本研究基于MTDLs策略设计合成了9个新型白杨素衍生物,且多数化合物具有Ch E抑制、强抗氧化和Aβ1-42聚集抑制作用。其中化合物1及化合物8分别表现出最高的Bu Ch E选择性抑制活性,可能对于晚期AD患者脑部Bu Ch E活性较高的病理特征而发挥治疗作用。对金属配合物单晶的X-射线衍射分析为其在分子水平上提供了可靠的构效关系分析依据。此外,类药性预测结果表明,这些化合物具有较强的BBB穿透性和类药物性。该研究成果将为基于白杨素的中药创新药物研究提供新的思路和方法,也为多靶向抗AD药物的设计与开发提供一定的分子模型和理论依据。