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近年来随着核工业及放射治疗的迅速发展，极大的加剧了放射性核损伤对人类造成的危害。辐射可以导致机体出现各种损伤，如氧化应激损伤、造血系统功能异常、免疫功能障碍以及DNA损伤等，若不及时治疗，辐射损伤近期会发生急性放射病，而远期会导致恶性肿瘤的高发率。因此，抗辐射药物的研究开发受到人们的极大关注。虽然在过去的60多年中，抗辐射药物在国内外取得较大的进展，但目前还没有用于治疗急性放射病的有效药物。 Ex-Rad(ON01210Na)是由美军放射生物研究所(Armed ForcesRadiobiology Research Institute)联合美国昂克诺瓦制药公司(OnconovaTherapeutics)开发的一种作用于ATM-p53信号通路的新型小分子抗辐射化合物，与传统的抗辐射机制清除自由基不同，其具有新颖的作用机制:可显著降低电离辐射所致ATM-p53信号通路介导的细胞凋亡，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病的防治。在Ex-Rad的研究基础上以Ex-Rad为先导化合物，设计合成了系列新化合物，并对其抗辐射活性进行了评价。 另根据相关文献，Sirtuin蛋白对p53调控具有普遍生物学意义，Sirtuin调节剂具有抗DNA损伤活性。基于目标化合物和报道的Sirtuin调节剂的结构特征，对所设计的部分化合物也进行了sirtuin调节活性评价。 主要研究工作及结果: 1.以Ex-Rad为先导化合物，设计合成了96个以香豆素苄（亚）砜为母核的化合物，其中94个为新化合物，香豆素环上具有5位、6位、7位和8位供电子甲氧基和吸电子氟基取代。 2.对上述部分化合物进行了抗辐射活性评价，其中，发现化合物Ⅰ-73具有较强的抗辐射活性。初步研究表明:在抗辐射HUVECs细胞实验中，评价8Gy60Coγ射线照射细胞的增殖活性，在40μM浓度下，阴性照射的存活率为49.0±2.7％;化合物Ⅰ-73的存活率达87.8±2.7％;单细胞凝胶电泳实验也表明化合物Ⅰ-73可以显著的减少DNA损伤，抗辐射活性高于阳性对照Ex-Rad(p＜0.01);WesternBlot实验结果验证了化合物Ⅰ-73的抗辐射机制和p53通路相关。目前正在开展其动物实验研究。 3.设计合成了以苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑苄（亚）砜为母核的4类苯并五元杂环化合物，共76个新化合物。对其中关键中间体2位巯基取代的苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑化合物的合成进行了比较深入的研究，优化了合成方法。 4.对上述部分化合物进行了抗辐射和Sirtuin调节活性评价，其中，发现化合物Ⅲ-15和Ⅲ-18具有很强的抗辐射活性，尤其是化合物Ⅲ-18，在动物实验中也表现出显著的抗辐射活性，值得进一步研究;化合物Ⅲ-15和Ⅲ-16具有选择性Sirtuin2抑制活性。并通过分子对接，研究了化合物Ⅲ-16对Sirtuin2可能的作用模式。 综上所述，以Ex-Rad为先导化合物设计合成了172个目标化合物，其中170个化合物为新化合物，未见文献报道;结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证。并对其进行了初步抗辐射活性评价，对活性较好的化合物Ⅰ-73、Ⅲ-15和Ⅲ-18抗辐射作用机制进行了系列研究和探讨。目前，目标化合物Ⅲ-18已经完成了细胞和小鼠抗辐射实验，正在进行深入的药代动力学及毒理学评价。此外，评价了部分化合物的Sirtuin调节活性，发现了一类全新结构类型的Sirtuin抑制剂，并通过分子对接，进行了初步的构效关系研究。该类结构的发现拓宽了Sirtuin抑制剂已有的结构类型，这对进一步开发选择性强的Sirtuin抑制剂具有一定的指导意义。