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体温调节受损和继发性的体温过低现象普遍存在于2型糖尿病病人和2型糖尿病动物模型中,且体温调节能力和糖尿病进展呈负相关。之前的研究发现,2型糖尿病病人和2型糖尿病动物中存在异常的核苷酸代谢,且外周循环和组织中持续升高的腺嘌呤核苷酸可能在2型糖尿病病理状态下的体温调节中发挥重要的病理生理学作用。腺嘌呤核苷酸可能参与代谢及体温的调控,其调控机制及应用潜力还需要深入研究。本论文主要研究内容和结果如下:首先,本研究发现2型糖尿病小鼠在冷暴露后代谢和体温调节能力受限,自发地降低代谢及体温,最终进入类冬眠状态。在0℃环境温度下,糖尿病ob/ob小鼠体温降低至18.08±0.40℃,心率降低至未形成糖尿病ob/ob小鼠的15%（69±11次/分钟vs.473±66次/分钟）,呼吸频率降低至未形成糖尿病ob/ob小鼠的21%（18±7次/分钟vs.85±21次/分钟）,耗氧量从2.72±0.38 L/（kg·h）降低至0.92±0.17 L/（kg·h）,活动量从8.38±3.22下降至0.96±0.76,小鼠失去翻正反射,进入一种类似冬眠的状态;在其他2型糖尿病模型小鼠中也观察到了类似结果。将环境温度调节至17±0.5℃,糖尿病小鼠可以维持在这样的“类冬眠”状态,最终在环境温度升高后苏醒。和未形成糖尿病的ob/ob小鼠相比,形成糖尿病的ob/ob小鼠血浆和肝脏中腺嘌呤核苷酸及其代谢产物含量显著上升。正常小鼠注射腺嘌呤核苷酸后,在冷暴露时表现出和2型糖尿病小鼠类似的代谢和体温降低的表型。腺嘌呤核苷酸处理正常小鼠模拟了2型糖尿病小鼠体内腺嘌呤核苷酸及其代谢产物升高的生理环境。在15℃的环境温度中,ATP处理的小鼠体温降低至16.27±0.18℃,心率降低至正常水平的15%（85±8次/每分钟vs.552±87次/每分钟）,呼吸频率降低至正常水平的14%（13±5次/每分钟vs.91±13次/每分钟）,耗氧量从3.72±0.73 L/（kg·h）降低至1.13±0.22 L/（kg·h）,活动量从30.75±1.77下降至0.67±0.50,小鼠失去翻正反射,进入类冬眠状态。小鼠类冬眠状态可以维持6～8 h,最终小鼠自发苏醒或被环境温度升高唤醒。在15℃的环境温度中,ATP、AMP和腺苷均可以诱导正常小鼠进入类冬眠状态,其中ATP诱导效率最高且小鼠降温速度最快。类冬眠状态下和恢复后的小鼠血清中炎症因子MMP-1、IL-1β和CRP水平均没有明显变化;心脏功能损伤标志物CK-MB以及肝功能指标ALT和AST水平也没有明显变化。肾功能指标肌酐和尿素氮水平在类冬眠状态中上升,并在代谢和体温恢复后恢复至正常水平。代谢组学数据表明,类冬眠状态下小鼠血浆、脑、肝脏和肾脏的代谢轮廓发生显著变化,在代谢和体温恢复后代谢轮廓也恢复正常。最后进一步发现,ATP可以诱导大鼠和比格犬进入和小鼠类似的类冬眠状态,而无法诱导猪进入类冬眠状态。实验证明尿酸积累是小鼠进入类冬眠状态的必要条件。类冬眠状态的腺嘌呤核苷酸诱导不依赖于嘌呤P2受体（P2XR、P2YR）和腺苷受体(A1R、A2aR、A2bR、A3R)。P2YR在类冬眠的诱导阶段起作用,抑制P2YR会减缓类冬眠诱导过程中体温降低的速度。ATP处理后,小鼠血浆中核苷酸代谢产物尿酸水平的升高和体温的降低是同步的。尿酸结合在Na+/H+交换子的Na+离子结合口袋,削弱了Na+/H+交换子泵出质子的能力,从而酸化细胞质。胞内p H的下降抑制了糖酵解关键限速酶葡萄糖激酶和磷酸果糖激酶的活性,引起葡萄糖利用降低,糖酵解速率减缓,最终导致机体代谢降低,进而引发体温下降。通过黄嘌呤氧化酶抑制剂阻断尿酸产生后,2型糖尿病小鼠和ATP处理的正常小鼠均无法进入类冬眠状态。进一步证明ATP诱导的类冬眠状态对热损伤具有显著的保护作用。通过建立小鼠皮肤深II度烫伤模型,研究了类冬眠作为烫伤后应急治疗的效果。结果显示类冬眠可以通过全面地降低体温,可以有效地限制热损伤的发展。类冬眠治疗可以抑制伤口组织中趋化因子（Mcp-1）和炎症因子（Il-1β、Il-6和Tnf-α）基因表达,并降低创面组织液中MCP-1、IL-1β、IL-6和TNF-α的蛋白水平。类冬眠提高了抗氧化酶（Gpx-1、Sod-1和Sod-2）基因表达,并降低了ROS产生酶（Nox-2）基因表达。并且类冬眠还可以有效改善烧伤带来的代谢异常和急性疼痛。然后探索了ATP诱导的类冬眠状态对肾缺血再灌注损伤的影响。通过建立小鼠双侧肾脏缺血再灌注模型,发现了类冬眠对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用,并结合现有的治疗手段评价类冬眠对缺血再灌注损伤的协同治疗效果。类冬眠对肾脏缺血再灌注损伤的保护程度有限,肾小管和肾小球功能障碍仍存在。但类冬眠和寡糖联合治疗显著改善了肾脏缺血再灌注损伤,类冬眠和40 mg/kg寡糖联合处理可以将血清中的肌酐和尿素氮水平分别降低51%和67%,显著减少肾小管上皮细胞凋亡并降低肾纤维化相关基因（Vimentin、Fibronectin、Tgfβ1和Tgfβ2）的表达。最后研究了ATP诱导的类冬眠对肿瘤生长的抑制作用。通过在小鼠体内建立S180骨肉瘤和B16F10黑色素瘤皮下种植模型,探索类冬眠的抗肿瘤疗效。类冬眠显著抑制了小鼠体内S180骨肉瘤和B16F10黑色素瘤的生长,抑制率分别为46%和79%。连续十天类冬眠诱导不会改变小鼠腋窝淋巴结和脾脏中重要免疫细胞（T细胞、B细胞）的比例。ATP诱导的类冬眠抑制B16F10黑色素瘤内部的葡萄糖代谢和氨基酸代谢,导致肿瘤内能量代谢紊乱。综上所述,腺嘌呤核苷酸可以作为调控分子,调节2型糖尿病小鼠和正常小鼠的代谢和体温。腺嘌呤核苷酸代谢产物尿酸过量累积会酸化胞质,降低代谢率,进而诱导小鼠进入类冬眠状态。研究腺嘌呤核苷酸诱导的类冬眠状态机制及其应用对2型糖尿病病理状态下的温度调控紊乱、热损伤、缺血再灌注损伤和癌症等疾病的治疗都具有重要的意义。