【背景】急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一类具有较高异质性的血液系统肿瘤,在成人白血病中,AML是最为常见、死亡例数最多的白血病类型。除少部分低危组患者外,AML患者的长期生存率不足50%,总体预后不容乐观,究其原因,部分关键问题在于:(1)初治患者诱导治疗效果遭遇瓶颈:传统的阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)联合蒽环类药物的诱导方案自1980年代年以来始终是一线推荐方案,三十余年诸多改进的尝试并未显著提高完全缓解(complete remission,CR)率;(2)缺乏HLA相合供体的患者,缓解后治疗缺乏明确方向:利用HLA全相合供体进行异基因造血干细胞移植是AML缓解后治疗的首选方案,但对于缺乏HLA全相合供体的患者,缓解后治疗策略仍不清晰;(3)替代供体移植并发症限制了AML患者预后的进一步提高:单倍体供体作为目前替代供体的主要来源,其较为突出的移植后并发症问题不仅影响了患者的预后,也降低了其生活质量。通过开展高质量的临床研究,探索并总结其中规律,有望为上述问题的解决提供基础和思路。【方法】针对AML患者,我们开展了一项回顾性和前瞻性临床对照研究。首先,通过一项III期随机临床试验(NCT02323022),以传统的IA(伊达比星联合阿糖胞苷)方案为对照,系统性地评估新型诱导化疗方案——IAC方案(IA方案基础上加用克拉屈滨)治疗初治AML的有效性和安全性,并筛选了最佳适用人群。其次,通过回顾性和前瞻性临床研究(NCT02059720),在缺乏HLA相合供体的中低危CR1患者中,比较自体移植(autologous stem cell transplantation,auto-SCT)和单倍体供体移植(haplo-identical donor stem cell transplantation,haplo-SCT)的疗效和预后,并进一步筛选影响预后的危险因素。最后,通过临床对照研究探讨异基因移植新模式——单倍体供体-脐血移植(haplo-cord SCT)治疗AML及其它血液疾病的价值,并初步分析其作用机制。【结果】在第一部分研究中,该临床试验纳入了391例初治AML患者,包括两组共263例患者接受减低或常规伊达比星剂量的IA方案(分别为Arm A和Arm B),以及128例患者接受IAC方案(Arm C),三组患者基线特征无明显差异。在遵照研究方案完成治疗和评估的353例患者中进行比较,在安全性相当的前提下,IAC方案治疗反应率和2年总生存率(overall survival,OS)较IA方案有升高趋势,但统计学意义尚不显著。然而,在45岁及以上人群和FLT3-ITD突变阴性的人群中,IAC方案显著优于传统IA方案。此外,多个层面比较结果显示减少IA方案中伊达比星剂量或可导致疗效下降。第二部分中回顾性和前瞻性研究分别纳入了195例和97例患者。两者结果均显示与haplo-SCT相比,auto-SCT后复发率较高而非复发死亡率(non-relapse mortality,NRM)较低,最终总体生存并不存在显著差异。但回顾性研究显示,中危组患者接受auto-SCT后不仅复发率较高,且NRM升高至与haplo-SCT患者相当,因此生存率劣于haplo-SCT患者。然而,一旦出现移植后复发,haplo-SCT与auto-SCT两组间的生存无显著差异,而中危组患者预后恶劣。预后多因素分析显示,移植前的残留病灶是独立影响因素。第三部分研究结果显示,在219例血液系统疾病和78例AML患者中,haplo-cord SCT与haplo SCT相比明显降低了NRM,复发率也下降或相似,从而总体及无病生存均获得显著改善。预后比较发现haplo-cord SCT患者中单倍体供体的有核细胞数及脐血HLA配合情况是重要的影响因素。实验室检测结果显示IL-27水平可能在其中发挥了重要作用。【结论】IAC方案可以在保证有效性和安全性的前提下,减少蒽环类的剂量,并提高45岁及以上人群和FLT3-ITD突变阴性人群这两类群体的CR率,是具有前景的诱导治疗新方案;减少IA方案中伊达比星的剂量将对疗效产生潜在的负面影响。处于CR1的中危组AML患者选择haplo-SCT的预后优于auto-SCT,但一旦出现复发预后依然恶劣,移植前清除残留病灶有望提高移植疗效。Haplo-cord SCT后并发症引起的死亡显著低于haplo-SCT,且抗白血病效应并不减弱甚至可能增强,有望进一步改善移植患者预后,但其中机制亟待进一步探索。