【摘 要】
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目的:探讨黄芩汤及其成分黄芩素对子宫内膜癌的作用及机制。方法:第一部分:选取24只BALB/c裸鼠构建Ishikawa皮下移植瘤模型,瘤体体积达100 mm3时,随机分为对照组、黄芩汤组（3.5 g·kg-1）、卡铂组（50 mg·kg-1）、联合组（黄芩汤3.5 g·kg-1+卡铂50 mg·kg-1）,各组间裸鼠体重及瘤体体积无统计学差异。记录裸鼠体重及皮下移植瘤的变化。最后一次给药结束后,检
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目的:探讨黄芩汤及其成分黄芩素对子宫内膜癌的作用及机制。方法:第一部分:选取24只BALB/c裸鼠构建Ishikawa皮下移植瘤模型,瘤体体积达100 mm3时,随机分为对照组、黄芩汤组（3.5 g·kg-1）、卡铂组（50 mg·kg-1）、联合组（黄芩汤3.5 g·kg-1+卡铂50 mg·kg-1）,各组间裸鼠体重及瘤体体积无统计学差异。记录裸鼠体重及皮下移植瘤的变化。最后一次给药结束后,检测裸鼠血常规及肾功能,裸鼠安乐死后,取肾脏组织做HE染色,并取瘤称重。第二部分:结合CCK8实验结果及网络药理学筛选黄芩汤中可能具有抑制子宫内膜癌作用的成分,通过细胞学实验探讨其对子宫内膜癌细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡方面的作用,并通过动物实验进一步验证。同时将此成分与核心靶基因进行分子对接,并通过qPCR及Western Blot验证。最后通过蛋白互作网络及文献研究筛选核心靶基因相关联成分,并进行蛋白及转录水平的验证。结果:第一部分:单独给予裸鼠黄芩汤口服对皮下移植瘤的增长无明显抑制作用（P＞0.05）,卡铂组肿瘤抑制率为50.33%（P＜0.05）,联合组抑瘤率为64.66%（P＜0.01）。与对照组相比,卡铂组裸鼠体重、白细胞、血红蛋白下降,肌酐及尿酸明显上升（P＜0.05）;与卡铂组比较,联合组裸鼠体重、白细胞、血红蛋白明显上升（P＜0.05）。肾功能评估方面,与卡铂组相比,联合组肌酐及尿酸下降（P＜0.05）,肾脏组织HE染色表明黄芩汤可缓解卡铂引起的肾组织结构的轻微损伤。第二部分:CCK8筛选结果表明,与白芍、甘草相比,黄芩抑制子宫内膜癌Ishikawa增殖作用较为明显。黄芩素是黄芩网络药理学分析中位于前列的药物-疾病成分靶点之一。细胞学实验表明黄芩素以50、100、150、200μmol/L的浓度处理细胞48 h、72 h后,Ishikawa、AN3-CA、MFE296、HEC-1-B的增殖受到抑制（P＜0.05）;黄芩素在50 μmol/L以上浓度时,可抑制Ishikawa、AN3-CA的迁移（P＜0.05）;除此之外,黄芩素可抑制子宫内膜癌细胞的侵袭,且对AN3-CA最为敏感（P＜0.05）;同时,黄芩素可促进Ishikawa、AN3-CA、HEC-1-B、MFE296细胞的凋亡,提高Ishikawa细胞中Bax/Bcl-2的表达。动物实验表明黄芩素可抑制裸鼠皮下移植瘤的增殖（P＜0.05）,提高瘤体组织内Bax/Bcl-2的表达。分子对接表明黄芩素是HSP90AA1潜在的活性成分,qPCR及Western Blot表明黄芩素可抑制HSP90AA1的表达。PPI网络分析结合文献筛选HSP90AA1相关辅助分子伴侣CDC37、STUB1进行验证,qPCR结果表明黄芩素与HSP90AA1辅助分子伴侣CDC37、STUB1间无明显相关性证据。黄芩素处理后,可下降HSP90α翻译后修饰过程中组蛋白脱乙酰酶1（HDAC1）的表达,并影响其下游底物蛋白STAT3的表达,而对AKT、GSK-3β蛋白表达无明显作用。结论:1.黄芩汤无明显增强卡铂抑制子宫内膜癌的作用,但与卡铂联合用药后可减轻卡铂所致的不良反应。2.黄芩素是黄芩汤中的成分之一,黄芩素可抑制子宫内膜癌的增殖、迁移和侵袭,并促进凋亡,其分子机制可能与调控HSP90AA1介导STAT3通路相关。
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