研究背景：随着社会经济不断发展,不孕症发生率也呈逐年上升趋势,世界卫生组织(WHO)2001年发布的报道中,发展中国家不孕症发生率约为8-12%。北京协和医科大学曾就我国部分地区不孕症现状进行分析发现,各年龄组不孕症发生率均随年份呈上升趋势,至2002-2004年,35.9%的夫妻在婚后一年未能成功妊娠。近20年,生殖医学的迅猛发展给不孕症患者带来了福音,逐渐成为不孕症的主要治疗手段。有资料报道[3],接受不孕治疗的患者比例约为81%,接受二次以上治疗的比例约71%,其中,26%病人因经济、时间等原因不能坚持治疗。因此,对于接受辅助生殖治疗的不孕症患者,特别是接受重复周期IVF/ICSI治疗周期时,选择既能获得较满意的临床结局且最能节约卫生资源的助孕方案尤其重要。对于影响重复周期临床结局的因素尚不十分明确,罗燕群[4]等人研究指出,对于重复周期患者,年龄小于38岁者,将移植胚胎数量由3枚减至2枚不影响妊娠率,但38岁以上妇女,移植3枚胚胎明显增加妊娠率,提示我们年龄和移植胚胎数共同影响临床结局。Kolibianakis[5]等认为,重复周期中,卵巢反应发生非年龄依赖性下降,同时,Slberstein[6]等对影响重复周期的因素进行多因素分析发现只有年龄和重复周期妊娠结局相关。此外,亦有学者认为影响重复周期IVF/ICSI的助孕结局的关键因素是超促排卵方案。柳倩茹等对卵巢低反应的不孕患者进行分析发现,对于第2次接受助孕治疗的不孕患者,更改促排卵方案为长方案可通过增加Gn用量增加妊娠率。目前,随着临床经验的不断丰富,促排卵方案也日趋多样化,但最终的目标都是提高临床妊娠率。GnRHa标准长方案能获得较高临床妊娠率且适用于卵巢功能正常的不孕妇女,是目前临床最常用的促排卵方案,但存在花费大、耗时、患者依从性差等缺点。GnRH拮抗剂的临床应用为超促排卵方案提供了另一种思路,但对拮抗剂方案应用于临床超促排卵的临床疗效尚有争议。GnRHa标准长方案中降调节药物常用的有短效醋酸曲普瑞林和长效醋酸曲普瑞林两种制剂,两者各有利弊。其中长效制剂使用方便,但降调节效果不易控制,容易出现降调节不当,从而影响后续超促排卵结局；短效制剂应用灵活,可通过调整曲普瑞林剂量加深或减轻降调节效果,然而却存在花费高、使用麻烦及患者依从性差等缺点。而对于两者应用于长方案中对临床结局的影响尚不统一,临床中对于降调节药物的选择尚需要进一步的研究。由于重复周期妊娠率低,临床常通过增加胚胎移植数以期提高临床妊娠率,增加胚胎移植数可能带来的高多胎妊娠率也倍受关注,国内外越来越多学者重视平衡移植胚胎数对妊娠率及多胎妊娠率的影响。Peter[9]等人认为,随着培养体系和促排卵方案的逐渐完善,单胚胎移植将会是辅助生育中胚胎移植方案的趋势。高多胎妊娠率不仅带来社会问题,同时与多胎妊娠相关的围产期并发症的几率显著高于单胎妊娠,因此也将增加患者围产期母婴(胎)的治疗和护理费用。另一方面由于接受辅助生殖治疗高昂的治疗费用,使得这项技术在中低层收入人群中的应用受到制约,因此,在选择助孕方案时不仅要比较方案之间的临床效果,也应当关注其对卫生成本的消耗。卫生经济学是通过揭示经济活动和经济关系的规律,以达到最优地筹集、开发、配置和利用卫生资源,提高卫生服务的社会效益和经济效益。其中,成本-效果分析(CEA)可以简单理解为从治疗成本和治疗效果两个方面评价备选方案的优劣的方法,它是目前临床最常用的卫生决策评价方法。本研究从临床结局和卫生经济学评价两个方面对重复周期GnRHa标准长方案和GnRH拮抗剂方案以及采用长效和短效GnRHa降调节长方案进行比较,旨在为临床医生对重复周期超促排卵患者方案选择提供客观依据。并比较重复周期中移植不同胚胎数的临床结局,以期寻求获得更适合重复周期的临床移植方案。第一部分两种促排卵方案应用于IVF/ICSI助孕治疗的临床结局及卫生经济学评价第一章长方案和拮抗剂方案应用于重复周期的临床结局和卫生经济学评价目的比较GnRH-a标准长方案和GnRH拮抗剂方案应用于再次接受IVF/ICSI治疗周期患者的临床结局和成本效果比。方法1.研究对象2010年至2013年于南方医科大学南方医院生殖中心接受第二周期超促排卵治疗并采用GnRH-a标准长方案或GnRH拮抗剂方案行IVF/ICSI助孕治疗的患者共198例。纳入标准(符合以下所有)：(1)、第二超促排卵周期；(2)、输卵管因素不孕或男方因素不孕；(3)、第二超促排卵周期采用GnRH-a标准长方案或GnRH拮抗剂方案(4)、若行胚胎移植,移植第三天胚胎(5)、双侧卵巢存在(6)、20≤年龄≤40岁(7)、18≤BMI≤28kg/m2排除标准(符合以下任意一项)：(1)、多囊卵巢综合症(PCOS)患者(2)、子宫畸形或子宫内膜存在器质性病变(3)、有复发性流产病史(4)、患有影响内分泌的其他疾病(5)、不明原因不孕症(6)、第二周期行RICSI、LICSI、PESA/TESA-ICSI(7)、采用coasting方案(8)、使用供精行IVF/ICSI助孕治疗者。2.助孕治疗2.1超促排卵(COH)方案A组按本中心常规采用GnRH-a标准长方案,B组GnRH拮抗剂方案行超促排卵治疗。2.2授精和胚胎移植按照本中心常规,根据男方精液情况及第一周期授精情况决定行IVF或ICSI授精。若本周期行胚胎移植,均移植第三天胚胎。2.3黄体支持及妊娠诊断按本中心常规,取卵后予黄体酮60mg/d行黄体支持。移植后11天测定血β-HCG阳性者于胚胎移植后4-5周行阴道B超,观察到妊娠囊且可见原始心管搏动者确定为临床妊娠。3.成本分析采用成本-效果分析法(CEA),以成本-效果比(CER)和增量成本-效果比(ICER)为评价指标。4.统计学分析应用SPSS13.0软件包对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示,满足方差齐性时,采用两独立样本t检验(independent-samplet test),不满足方差齐性时采用非参数的Mann-Whitney检验；计数资料采用R×C列联表分析的x2检验(Chi-square test);二变量的影响因素分析采用Logistic回归分析。均以p<0.05为差异有统计学意义。结果1.临床结局1.1A组(长方案组)和B组(拮抗剂方案组)患者的平均年龄、bFSH、bAFC、不孕年限均无显著差异。两组的Gn刺激天数、Gn使用总量以及HCG日激素水平均无显著差异。年龄<35岁时,长方案组的平均年龄显著高于拮抗剂方案组(31.76±1.81vs30.57±2.71,p<0.05)；年龄≥35岁时,长方案组的年龄显著低于拮抗剂方案组(36.88±1.5vs38.27±1.64,p<0.05)1.2HCG日长方案组的内膜厚度为10.86±2.62mm,显著高于拮抗剂方案组的9.75±2.35mm。长方案组的获卵数及成熟卵子数均显著高于拮抗剂组。1.3长方案组的临床妊娠率、流产率分别为40.23%、22.9%,拮抗剂方案组分别为35.71%、20.0%,差异无统计学意义。长方案组的活产率显著高于拮抗剂方案组(20.5%vs9.0%,p<0.05),拮抗剂方案组取消移植率显著高于长方案组(36.8%vs20.2%,p<0.05).2.卫生经济学分析2.1长方案组的平均药品费用及平均医疗总费用均显著高于拮抗剂方案组(24916.81±5000.02vs21604.47±5972.05元,P<0.05)2.2长方案组每获得一枚卵子、一枚优质胚胎、一例临床妊娠的费用分别为2729.11元、8867.19元和77598.06元,均低于拮抗剂方案组。结论1.对于卵巢储备功能较差的重复周期患者,与GnRH拮抗剂方案相比,GnRH-a标准长方案能增加获卵数和活产率。2.重复周期中,应用GnRH-a标准长方案和GnRH拮抗剂方案进行超促排卵治疗时,使用的Gn总量相近,Gn刺激时间无显著差异。3. GnRH-a标准长方案的获卵数虽显著高于拮抗剂方案,但两者的优良胚胎数相近,提示拮抗剂方案可能对改善胚胎质量有益。4.重复周期中,长方案每周期平均总费用高于拮抗剂方案,但具有较好的CER,综合效果和费用来考虑,GnRH-a长方案优于GnRH拮抗剂方案。第二章长、短效GnRHa应用于长方案的临床结局和经济效益分析目的探讨长效和短效GnRHa应用于重复周期GnRH-a标准长方案的临床结局和经济学分析方法1.研究对象2010年至2013年于南方医科大学南方医院生殖中心接受IVF/ICSI助孕治疗共209个周期,其中使用长效GnRHa降调节者70例,使用短效达菲林降调节者139例。纳入和排除条件同第一节2.助孕方案、授精及胚胎移植、临床结局诊断和随访、统计学方法、卫生经济学分析均同第一章结果1.长效组和短效组年龄、bFSH、bAFC、不孕年限、授精方式构成以及促排卵药物种类构成等均无显著差异。2.长效组与短效组临床妊娠率、流产率、活产率、双胎妊娠率、取消移植率的差异均无统计学意义；两组HCG日血清P、E2水平以子宫内膜厚度无显著差异,而长效组HCG日LH水平显著低于短效组(2.12±1.90vs2.36+1.03,p<0.05)。3.长效组Gn启动剂量显著低于短效组(235.0±67.7vs282.2+105.9iu),Gn刺激天数为长效组11.1+1.70天,短效组9.8+1.72天,差异有统计学意义。但两者促排卵周期总Gn使用量无显著差异。结论1.采用长效GnRHa降调节能获得与短效(rnRHa降调节相似的临床结局,但具有更好的经济效益。2.长效GnRHa可能由于对卵巢的过度抑制影响卵巢反应性,使得Gn刺激时间延长,但最终并不增加Gn用量。第二部分不同胚胎移植数在重复周期中的临床结局分析目的探讨重复周期移植不同胚胎数以及移植不同优质胚胎数对临床结局的影响方法1.研究对象、助孕方案、授精及胚胎移植、临床结局诊断和随访、统计学方法卫生经济学分析均同第一部分第一章结果1.年龄<35岁时,移植2枚胚胎和移植3枚胚胎组年龄、bFSH、bAFC、获卵数、临床妊娠率、双胎妊娠率、流产率均无显著差异；但前者正常授精数、优良胚胎形成数均显著高于后者。2.年龄≥35岁,移植2枚胚胎组和移植3枚胚胎组的年龄、bFSH、bAFC、临床妊娠率、双胎妊娠率、流产率均无显著差异。但后者移植优良胚胎数、正常授精数显著高于前者。3.移植不同优质胚胎数目组的年龄、不孕年限、bFSH、bAFC等一般情况无显著差异。移植1枚优质胚胎组的获卵数、优良胚胎形成数均显著低于移植2枚优质胚胎组。两组的临床妊娠率、流产率、活产率、双胎妊娠率均无显著差异。结论1.与胚胎移植数相比,移植优质胚胎数与临床结局的关系更加密切。但移植优质胚胎数对重复周期患者临床结局的影响尚需要进一步研究。2.对于重复周期患者,无论年龄是否在35岁以上,增加胚胎移植数并不改善临床结局。