研究背景肺炎曾是威胁人类生命的主要疾病之一,随着广谱抗生素的发展和应用及诊疗技术的提高,肺炎病死率有所下降。但根据世界卫生组织估计,下呼吸道感染占感染性疾病死亡的近35%,每年导致近400万成人和儿童的死亡,与其他感染相比造成更大的疾病负担1。根据文献报道,社区获得性肺炎在美国死亡原因中排第7位2。社区获得性肺炎仍然为影响人类健康的重要疾病和重要的公共卫生问题。随着年龄增加肺炎发病率增加,并且肺炎的病死率随着年龄增加而升高4。并且2020年新型冠状病毒肺炎的流行已经成为严重的世界公共卫生问题。因此,改善肺炎的疾病过程,减轻疾病过程中的损伤有重要的意义。社区获得性肺炎的病理生理过程包括微生物入侵、免疫防御系统的激活、炎症反应及炎症的吸收消散等机制。病原微生物入侵,机体启动初始防御机制,活化的吞噬细胞大量涌入下呼吸道,细菌被吞噬后,诱发吞噬细胞内“呼吸爆发”反应,引起活性氧的生成和释放,产生并释放大量促炎因子和趋化因子,募集并激活血液中的中性粒细胞,趋化中性粒细胞从血管内向肺泡或气道转移24,发挥重要的抗感染作用。中性粒细胞和巨噬细胞利用ROS杀灭病原微生物,维系并增强炎症反应。但在这种情况下,机体内氧化剂生成和抗氧化防御之间出现不平衡,即出现氧化应激。对于肺炎患者来说,大量病原体的入侵导致体内氧化应激增加,是机体清除细菌的一种重要机制,但过度的活性氧的产生将导致组织损伤,包括脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤,可引起细胞功能紊乱、细胞损伤和细胞死亡。氧化应激与炎症密切相关,可以影响肺部炎症的分子机制,刺激促炎因子产生,调节许多细胞信号通路,导致转录因子的激活和炎症介质的释放。当炎症反应发生不受控制,这些炎症介质和炎性因子可引起过度的细胞、组织损伤,从而影响患者的预后。氧化应激是肺炎发生和发展过程中的重要环节,所以减轻氧化应激及炎性反应是减轻相关损伤并提高预后的重要手段。目前许多学者提出了在疾病的常规治疗中联合抗氧化治疗可提高预后的观点。N-乙酰半胱氨酸是一种含巯基的还原剂,是谷胱甘肽的前体,具有直接抗氧化作用和间接抗氧化作用。其游离巯基与活性氧作用并清除活性氧发挥直接抗氧化作用21。间接抗氧化作用是其作为谷胱甘肽前体,提供半胱氨酸以增加细胞内谷胱甘肽浓度。N-乙酰半胱氨酸还能够调节细胞的氧化还原状态,从而影响许多通路如转录因子NF-κB途径来减低炎症反应。通过抗氧化和调节细胞因子的产生,N-乙酰半胱氨酸具有改善气道黏液分泌、调节免疫系统等作用75。而且NAC能减少肺泡上皮细胞凋亡,促进凋亡细胞清除和减少胶原沉积,有利于保护肺组织细胞,促进炎症吸收。有许多临床研究报道N-乙酰半胱氨酸改善了慢性阻塞性肺病急性加重患者的氧化应激和炎性反应12,也有H1N1流感患者中应用N-乙酰半胱氨酸治疗受益的报道22。但是目前关于肺炎患者使用N-乙酰半胱氨酸对其氧化应激、炎性反应和肺炎吸收的作用临床报道不多,所以本研究旨在探讨N-乙酰半胱氨酸对社区获得性肺炎患者的氧化和炎症水平的作用,为临床中减轻肺炎的氧化和炎性损伤提供指导。目的通过社区获得性肺炎患者血浆丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(TAOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,比较常规治疗(抗感染、祛痰)联合N-乙酰半胱氨酸(NAC)与单纯常规治疗对社区获得性肺炎患者氧化应激、炎性因子的影响;通过对咳嗽、咳痰量与痰液性状评分及肺炎的胸部影像学评分,评价联合应用N-乙酰半胱氨酸对临床症状和肺炎吸收的影响;从而探讨N-乙酰半胱氨酸对社区获得性肺炎患者的作用,为临床中减轻肺炎的氧化和炎性损伤提供参考。方法连续性纳入2016年8月至2017年3月于威海市立医院呼吸科治疗的社区获得性肺炎(CAP)患者86例。CAP临床诊断标准174:1.社区获得性感染,年龄≥18岁。2.临床表现:(1)新发咳嗽、咳痰,或者原有的呼吸道疾病出现症状加重;(2)发热;(3)肺部听诊可闻及湿啰音,或出现肺实变的体征;(4)外周血常规白细胞计数升高>10×109/L或者下降<4×109/L,出现或不伴核左移。3.胸部影像学表现:新发浸润影、磨玻璃影、肺叶或肺段的实变、肺间质改变或合并胸腔积液。符合上述第1、3和2中任何1项,除外其他疾病如肺肿瘤、淋巴瘤肺浸润、肺栓塞肺梗死、非感染性间质性肺病、肺结核、肺水肿、嗜酸性粒细胞肺浸润等可临床诊断。过程中排除年龄≥70岁、严重肥胖(体重指数BMI≥32)、大量吸烟史(吸烟指数≥200)、患多种其他系统疾病、肺炎PSI评分IV-V、考虑病毒性肺炎、纳入前已应用抗生素治疗的患者29例,排除最终诊断为结核、治疗后拒绝复查胸部CT、中途拒绝继续N-乙酰半胱氨酸治疗或其他原因退出的患者18例,最终39例患者完成研究。纳入时采用分层的方法,根据是否合并其他疾病(合并症)及是否吸烟进行分层,每层随机分配患者于使用N-乙酰半胱氨酸组(NAC组)和不使用N乙酰半胱氨酸组(非NAC组)。非NAC组接受肺炎常规治疗。肺炎常规治疗药物包括抗菌药物(青霉素类、头孢菌素、喹诺酮类)、化痰药(溴己新、氨溴索)。NAC组接受肺炎常规治疗和NAC 600mg/次日2次口服(1200 mg/日)。N-乙酰半胱氨酸(600mg/片)由海南赞邦制药有限公司(意大利赞邦集团)提供。2组患者均经过10天的用药,整个用药过程无NAC剂量增减,期间监测有无NAC相关副作用及药物相互作用。纳入当日和治疗3日后对2组患者进行咳嗽、咳痰量、痰液性状评分和临床效果综合评价。2组患者均于纳入当日及治疗7日采集静脉血标本4ml,用以测定血浆MDA、TAOC、SOD和TNF-α水平。纳入24小时内和治疗10天对患者行胸部CT检查。用半定量分析评估肺炎影像吸收情况。主要终点指标为NAC组与非NAC组患者相比,治疗后血浆氧化应激和炎症参数MDA、TAOC及TNF-α水平变化程度;次要终点指标为NAC组较非NAC组治疗后临床症状咳嗽、咳痰、痰液黏度改善程度,胸部CT影像学变化程度。结果治疗3天后NAC组与非NAC组患者咳嗽症状(p=0.315)和咳痰量(p=0.130)改善无统计学差异,但痰液性状的改善有明显差别(p=0.012),总体临床症状效果评价NAC组与非NAC组虽然无统计学意义的差异,但是NAC组显示出有更好的趋势(p=0.058)。治疗7天NAC组比非NAC组血浆MDA和TNF-α水平下降更明显(MDA:NAC组治疗前 3.20±1.43nmol/ml,治疗后 2.01±0.74nmol/ml,非 NAC 组治疗前3.14±1.66nmol/ml,治疗后 2.71±1.17nmol/ml;p 0.004。TNF-α:NAC组治疗前 26.96±6.52 pg/ml,治疗后 17.02±4.13pg/ml;非 NAC 组治疗前25.27±8.15pg/ml,治疗后 19.02±4.76pg/ml,p<0.001),T-AOC 水平在 NAC组有更明显地升高(NAC组治疗前5.92±3.50 U/ml,治疗后10.07±3.17 U/ml;非 NAC 组治疗前 7.47±3.89U/ml,治疗后 8.74±4.37 U/ml;p 0.005)。但 2组治疗后血浆SOD活性变化无统计学意义(NAC组治疗前58.07±29.80 U/ml,治疗后 64.96±40.11U/ml;非 NAC 组治疗前 63.73±33.04U/ml,治疗后66.93±35U/ml;p=0.368)。治疗10天2组胸部CT阴影吸收≥50%的患者数差别无统计学意义(NAC组12例,非NAC组8例,p=0.429)。2组治疗后胸部CT评分变化亦无统计学意义(p 0.503)。整个治疗过程,每位患者均未产生NAC相关的副作用。结论1.N-乙酰半胱氨酸能够有效地减低社区获得性肺炎患者体内MDA、TNF-α水平,提高总抗氧化能力水平,对减轻社区获得肺炎过程中氧化应激和炎性损伤有积极意义。2.N-乙酰半胱氨酸可有效地改善痰液性状,减轻痰液黏度,有助于感染时黏痰分泌等临床症状的改善。而呼吸道总体症状的改善,也主要归因于痰液黏度改善。3.社区获得肺炎时应用N-乙酰半胱氨酸600mg日2次在10天时未能更有效地改善胸部影像学吸收情况。但提示这方面研究可能需要在增大样本量基础上着重针对缓慢吸收肺炎患者、增加NAC的剂量和疗程、选取恰当的影像学观察节点,为开展进一步研究提供经验。意义N-乙酰半胱氨酸在社区获得肺炎抗氧化抗炎治疗方面有积极意义,拓展了 N-乙酰半胱氨酸在肺炎患者中的应用价值,为临床中减轻肺部感染患者的氧化和炎性损伤治疗提供思路。