【摘 要】
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目的:邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（di-（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP）广泛存在于日用品中,是一种常见的内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals,EDCs）,人们可通过多种途径接触吸收。近年来,其神经毒性受到人们的广泛关注。小胶质细胞（microglia,MG）是中枢神经系统（central nervous system,CNS）中的常
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目的:邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（di-（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP）广泛存在于日用品中,是一种常见的内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals,EDCs）,人们可通过多种途径接触吸收。近年来,其神经毒性受到人们的广泛关注。小胶质细胞（microglia,MG）是中枢神经系统（central nervous system,CNS）中的常驻巨噬细胞,分布广泛,可维持CNS稳态。目前,关于孕哺期母体DEHP暴露诱导仔鼠MG活化的报道较少,且其效应机制仍有待探索。本研究拟通过建立孕哺期不同浓度DEHP暴露大鼠模型,及大鼠小胶质细胞系HAPI不同浓度MEHP暴露模型,探讨DEHP暴露对MG活化的影响,以及相关信号通路对其调控机制。实验方法:将雌、雄Wistar大鼠适应性饲养1周,按其体重随机分为4组:0、30、300和750 mg/kg/d,从怀孕第0天到仔鼠出生后第14天,对孕鼠灌胃染毒。仔鼠出生后第14天,取其大脑皮质及血清分别进行ELISA、免疫荧光和Western-Blot实验检测MG促炎因子分泌量、形态及相关蛋白的表达水平。选用大鼠小胶质细胞系HAPI和DEHP的主要代谢产物MEHP进行后续实验,通过CCK-8实验检测细胞活力,据此结果将HAPI分为4组:0、30、100和300μmol/L,通过使用酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostin AG490,AG490）将HAPI分为4组:对照组、AG490单独暴露组、MEHP单独暴露组和AG490与MEHP共同暴露组,并染毒培养24 h。分别采用ELISA、光镜、免疫荧光、划痕及Western-Blot实验检测各组细胞促炎因子分泌量、形态、迁移能力及相关蛋白表达水平的变化。结果:体内实验结果表明,仔鼠出生后第14天,与对照组相比,随着母体DEHP暴露浓度的升高,雄性仔鼠大脑皮质中MG胞体变大变圆,突起回缩变短,OX42表达水平与IL-1β、IL-6及TNF-α分泌量均显著升高（Р＜0.05）,300和750 mg/kg/d组的p-JAK2、p-STAT3和c-Myc蛋白水平也显著上升（Р＜0.05）,而雌性仔鼠以上检测指标均无明显改变（Р＞0.05）。体外实验结果表明,染毒24 h后,随着MEHP暴露浓度的升高,HAPI胞体变大变圆,突起缩短,300μmol/L组中部分细胞变为阿米巴样,且细胞迁移能力增强。与对照组相比,100和300μmol/L组中OX42、p-JAK2、p-STAT3和c-Myc的蛋白表达量均显著上升（Р＜0.05）,IL-1β和TNF-α的分泌量也随MEHP暴露浓度的升高而显著升高（Р＜0.05）,IL-6分泌量在100和300μmol/L组显著升高（Р＜0.05）。进一步实验结果表明,AG490与MEHP共同暴露组中,形态发生改变的细胞数较MEHP单独暴露组有所减少,细胞迁移能力也有所下降。相比于对照组,MEHP单独暴露组中OX42、p-JAK2、p-STAT3和c-Myc的表达量,及IL-1β、TNF-α和IL-6的分泌量均显著升高（Р＜0.05）。而与MEHP单独暴露组相比,AG490与MEHP共同暴露组中,以上蛋白的表达量及促炎因子的分泌量均有所下降（Р＜0.05）。结论:孕哺期母体DEHP暴露可通过激活雄性仔鼠的JAK2/STAT3信号通路诱导其大脑皮质中MG活化,促炎因子分泌增加。
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