【摘 要】
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Polo-like激酶（Polo-like kinases,PLKs）属于丝氨酸/苏氨酸激酶,包括五个不同的家族成员PLK1-5,它们在细胞周期进程中发挥着重要的作用。PLK1是整个PLK家族中被研究最为广泛和深入的一个成员。PLK1参与细胞分裂的多个过程,其异常表达会导致细胞分裂过程的紊乱。PLK1被认为是癌症和其他多种疾病的有效的治疗靶点。目前,已经有多个靶向PLK1的小分子抑制剂进入到了临床
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Polo-like激酶（Polo-like kinases,PLKs）属于丝氨酸/苏氨酸激酶,包括五个不同的家族成员PLK1-5,它们在细胞周期进程中发挥着重要的作用。PLK1是整个PLK家族中被研究最为广泛和深入的一个成员。PLK1参与细胞分裂的多个过程,其异常表达会导致细胞分裂过程的紊乱。PLK1被认为是癌症和其他多种疾病的有效的治疗靶点。目前,已经有多个靶向PLK1的小分子抑制剂进入到了临床研究阶段,主要应用于恶性肿瘤的治疗。但是大部分抑制剂在临床治疗中表现出了较为严重的毒副作用或者导致耐药性的产生,原因之一是这些抑制剂的选择性不佳。所以虽然研发多年,至今未有获批上市的PLK1小分子抑制剂。因此迫切需要研发出活性高、选择性好、安全有效的PLK1小分子抑制剂。为了研发出高活性、高选择性的PLK1小分子抑制剂,我们以处于临床研究的PLK1小分子抑制剂Onvansertib为先导化合物,采用基于结构的药物设计方法,融入共价抑制剂研究理念,设计并合成出一系列的以4,5-二氢-1H-吡唑[4,3-h]喹唑啉为骨架的PLK1共价抑制剂,在体外测试了它们对PLK1的活性、对同一家族中PLK2和PLK3的选择性。在这些生物评价中,有多个化合物显示出了优于Onvansertib的酶活性和选择性,其中活性最好的化合物为S9,它对PLK1的抑制活性IC50为5 n M,同时还保持了对同一家族中PLK2和PLK3良好的选择性。这些研究为后期推动PLK1共价抑制剂的进一步发展奠定了基础。
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