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先天性听力缺陷是新生儿出生缺陷的重要方面,其发病率位居新生儿出生缺陷之首。听力损失主要分为感音神经性听力损失和传导性听力损失。目前研究表明,新生儿听力缺陷的病因主要与遗传因素尤其是耳聋相关基因突变、线粒体的遗传因素、外周的听神经病和引起传导性听力损失的疾病有关。因此对听觉相关基因功能和聋病的分子机制研究有重要的意义。FoxG1是Fox家族的一个重要成员,位于许多基因的上游,可通过与非编码序列的结合从而对多种转录因子的表达进行调控,所以FoxG1在早期神经发育中具有重要的调节作用。FoxG1与多种神经发育障碍性疾病有关,如Rett综合征、癫痫及小头畸形。在FoxG1全身性敲除小鼠中发现大脑皮质、端脑、耳、视网膜、嗅觉上皮细胞等组织的神经发育均受影响,并在出生后死亡。目前研究发现FoxG1全身性敲除小鼠的内耳发育出现严重畸形,如蜗管变短、毛细胞的排数增多、前庭缩小、轴突的生长和前庭神经元的定位出现异常、外骨壶腹缺失、毛细胞极性改变等。但是FoxG1全身性敲除是胚胎致死的,这就为研究FoxG1在出生后毛细胞发育及存活的相关机制带来了困难。我们通过Gficre小鼠与FoxG1loxp/loxp交配得到毛细胞条件性敲除FoxG1小鼠,避免了FoxG1对个体存活的影响,在此基础上进一步研究FoxG1基因在毛细胞发育及存活中发挥的功能,并对毛细胞发育相关通路因子进行检测,从而在毛细胞中对FoxG1的作用机制进行更加深入的研究。我们首先对Gficre小鼠的Cre酶活性及敲除效率进行了鉴定,结果显示Gfi-Cre可激活tdTomato的表达,同时对FoxG1loxp/-Gficre小鼠与FoxG1loxp/loxp小鼠交配所得子代耳蜗解剖后发现FoxG1被显著敲除。我们还发现在FoxG1CKO的新生鼠(p1、p7)的耳蜗顶圈及部分中圈外毛细胞出现多排分布,且这些多余的毛细胞会随着发育时间而逐渐减少。另外,我们发现FoxG1 CKO的小鼠在成年后听阈随着发育时间延长逐渐升高,并伴随着毛细胞的缺失,且缺失程度会随着小鼠年龄增长而逐渐加重,通过对不同时期耳蜗进行TUNEL染色发现FoxG1缺失后凋亡细胞会出现增加,凋亡因子的表达水平升高。我们对P1时期的小鼠进行了 RNAseq分析,发现在FoxG1缺失后多个信号通路的表达出现异常,说明FoxG1对毛细胞发育的影响是通过多个信号通路的协同调控实现的,其中Notch信号通路因FoxG1的缺失而被显著抑制,因此导致细胞的过度分化,这也是引起毛细胞增多的原因之一。此外,IGF、Wnt、EGF等信号通路相关基因表达也受到了抑制,说明FoxG1的正常表达对毛细胞的存活是非常重要的,FoxG1缺失后毛细胞的凋亡敏感性增加。以上研究为深入研究耳蜗发育机制及FoxG1基因的功能提供了新的线索及依据。