【摘 要】
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进行有氧呼吸的生物体细胞无时无刻都在产生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),它们会攻击细胞中的蛋白质,脂质和核酸,对细胞代谢等一系列活动造成影响。在DNA的四种碱基中
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进行有氧呼吸的生物体细胞无时无刻都在产生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),它们会攻击细胞中的蛋白质,脂质和核酸,对细胞代谢等一系列活动造成影响。在DNA的四种碱基中鸟嘌呤G的电势最低,因而最容易被氧化,产物为8-oxo-7,8-dihydroguanine(8-oxo G)。为了维持遗传信息的稳定性,机体内进化保守的8-oxo G DNA糖苷酶(8-oxo G DNA glycosylase 1,OGG1)可对8-oxo G进行碱基切除修复(base excision repair,BER)。OGG1是一个经典的碱基切除修复酶,然而近年来的一系列研究表明,在细胞氧化应激状态下OGG1可结合到促炎细胞因子启动子区域转录因子识别位点临近部位的8-oxo G上,从而招募转录因子,进而调节基因的表达。近些年来,人们在不同癌症患者体内先后发现了OGG1四种单核苷酸突变体:OGG1-R46Q、OGG1-R131Q、OGG1-R154H、OGG1-S326C。随着数据更新,人们发现不仅患病者体内,一些健康人体中也有相同突变体的存在,且这些携带突变体的人有更高患癌症的风险。已有研究报道这些突变体同野生型相比主要区别在于糖苷水解酶的活性不同:早前有研究者发现体外纯化OGG1-R46Q的活性变化不显著,OGG1-R154H蛋白活性下降约60%;体内OGG1-S326C突变体在细胞氧化应激状态时活性下降约30%,其中OGG1-R131Q突变后功能是否发生变化还不清晰。而几种突变体在细胞氧化应激状态时是否影响OGG1促进转录活化,尚无相关报道。为了进一步确定OGG1四种突变体发生突变后碱基切除修复(base excision repair,BER)和转录调控功能是否有变化,我们构建OGG1-R46Q、OGG1-R131Q、OGG1-R154H、OGG1-S326C系列原核及真核表达质粒,体外诱导、纯化重组蛋白,进行凝胶阻滞迁移实验(EMSA)、DNA切割(Cleavage)实验。研究结果显示:OGG1-R46Q、OGG1-S326C同野生型相似有较强糖苷水解酶活性,OGG1-R131Q几乎无糖苷水解酶活性,OGG1-R154H的修复活性较弱;在细胞水平上应用免疫荧光、PCR、染色质免疫沉淀(ChIP)等实验手段发现:除OGG1-R131Q外其它三种突变体均可促进细胞因子Cxcl2基因的表达,OGG1-R46Q、OGG1-R154H作用同野生型相似但OGG1-S326C在120分钟内可持续促进基因高表达。这些研究数据表明,46、326位点单核苷酸突变会影响OGG1转录调控功能,131、154位点单核苷酸突变会影响OGG1 BER和转录调控功能。OGG1作为糖苷酶对8-oxo G的切除作用可以维持机体基因组稳定性,从另一角度来说应激状态下8-oxo G的产生又促进OGG1实施对炎症基因转录的调控。OGG1在人体中存在单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),本研究发现其几种单核苷酸突变体发生突变后,糖苷水解酶活性或促炎基因表达异常,这或许与突变体携带者易患癌症相关,本文的研究结果可为相关疾病发病机制和预防提供新的研究方向。
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