目前,肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）已经成为中国最高发的几种恶性肿瘤之一。国内普遍存在的危险因素导致其极高的发病率,以及其本身的低分化性使肝细胞癌正严重危害着人民的生命安全。当前,化疗和肝切除是肝细胞癌治疗的主要手段,其中Sorafenib和Lenvatinib等被批准为全身治疗选择药物,然而生存期短而且肝细胞癌易高度耐药,因此迫切需要开发针对肝细胞癌特定通路的新疗法,确定更优治疗方案。已经有研究报告结果显示,信号转换器和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）在肝癌细胞中呈过度激活状态,在HCC的发生、发展和转移中发挥着关键作用。STAT3作为核心调节因子已被证实为肝细胞癌分子靶向治疗的理想靶点且具有突出的治疗效果,但临床试验后期数据显示却出现了继发性耐药等问题。因此,探索STAT3抑制剂耐药的具体分子机制,对肝细胞癌的治疗具有重要的研究意义和临床价值。本研究在临床、细胞层面阐明机制,前期通过抗体芯片实验对抑制STAT3表达的肝癌细胞培养液上清中差异表达的蛋白进行检测。并通过蛋白质免疫印迹（western blotting,WB）对人肝癌组织及其癌旁组织中以及STAT3耐药细胞中成纤维细胞生长因子受体4（fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4）的差异表达进行了比较。利用MTT实验检测STAT3抑制剂和FGFR4抑制剂单药对细胞活性的抑制作用,通过WB检测STAT3抑制剂对P-STAT3/STAT3、FGF19、P-FGFR4/FGFR4信号通路及其下游P-AKT/AKT等蛋白表达的影响,联合两种抑制剂通过集落形成实验、免疫荧光、Edu细胞增殖实验、honchest染色、流式凋亡细胞术、细胞迁移检测联合对细胞的增殖、凋亡和迁移的作用,并通过WB对耐药机制进行进一步的探索。在肝细胞癌中,STAT3抑制剂Napabucasin有良好的抑制作用,并且抑制STAT3后可诱导FGF19、P-FGFR4、FGFR4信号通路及其下游P-AKT和AKT信号通路的表达。此外,联合使用STAT3和FGFR4抑制剂可协同抑制细胞的生长和增殖,促进细胞的凋亡,并且抑制了细胞迁移和转移能力。肝细胞癌中抑制STAT3可诱导FGF19的表达及激活FGFR4信号通路及其下游信号通路,是STAT3抑制剂耐药的关键机制。STAT3和FGFR4的双重抑制可能是治疗肝细胞癌的有效策略。本文将在探索肝细胞癌的病因和耐药机制以及新的预防和治疗目标治疗方法方面提出重要的想法。