【摘 要】
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血栓性疾病是一种常见的心脑血管病,正严重威胁着人类健康;血小板的活化、粘附和聚集在血栓的形成中起着主要的的作用,故抗血小板聚集对血栓类心血管疾病的治疗具有重要意义
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血栓性疾病是一种常见的心脑血管病,正严重威胁着人类健康;血小板的活化、粘附和聚集在血栓的形成中起着主要的的作用,故抗血小板聚集对血栓类心血管疾病的治疗具有重要意义。本文通过虚拟筛选技术和实验合成相结合,旨在发现具有潜在抗凝活性的药物。首先通过所选函数预测已知活性药物分子的性能,评判了这些函数的有效性。然后立足于TCMD,CNPD,MNPD,MDPI四个数据库中95844个分子进行虚拟筛选研究,成功选取各个数据库中排名前30%的化合物,共计90个分子。最后根据Lipinski五规则,有效地筛选出2个来自于中药数据库的潜在抗凝化合物,为以后的新型抗凝药物研发提供参考。同时,重点设计并合成一系列嘌呤衍生物,以2-氨基-6-氯嘌呤及4,6-二氯-2-丙硫基-5-硝基嘧啶为原料,采用各自不同的反应路线,最终合成14个未见文献报道的新型嘌呤衍生物及8-氮杂嘌呤衍生物。选取其中部分化合物进行抗血小板聚集活性测试,初步表明该类化合物具有一定的抗凝效果。最后,本文采用自组织分子场(SOMFA)对自身及前人合成的计29个新型腺嘌呤化合物结构与抗凝活性之间的关系进行3D-QSAR分析,所得最优化模型的交叉验证系数r2为0.88,非交叉验证系数r2cv为0.84,验证了此模型的自身一致性,对活性有较好的预测能力,同时发现取代基空间立体因素是活性的主要影响因素,为下一步设计研发具有高活性抗凝效果的嘌呤分子提供指导。
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