肿瘤是一类严重危害人类生命和健康的重要疾病,但是目前对其发生发展的机理认识不足,使得其治疗效果仍然不理想。近些年的研究发现,肿瘤细胞与干细胞共有某些重要的信号通路,病理学研究显示恶性肿瘤细胞往往呈现去分化状态。最近的研究显示,细胞重编程过程和肿瘤细胞的发生发展密切相关。因此,诱导多能性干细胞(iPSCs)技术成为了研究恶性肿瘤细胞去分化以及细胞重编程在肿瘤发生发展过程中作用的重要方法。但是目前诱导肿瘤来源的多能性干细胞(iPCCs)仍很困难,并且转录因子诱导的细胞重编程对肿瘤生物学特性的影响及其分子机理还不清楚。本研究旨在探讨诱导小鼠黑色素瘤细胞B16-F10和胰腺癌细胞Pan02来源的多能性干细胞,并深入研究其生物学功能以及肿瘤细胞重编程的分子机理。在本研究中,我们以piggBac转座子为载体将转录因子Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc (KMOS)转入小鼠黑色素瘤细胞系B16-F10中,得到了黑色素瘤来源的诱导多能性干细胞B16-iPCCs。B16-iPCCs的诱导效率高于成纤维细胞来源的iPSCS。进一步的研究发现,B16-iPCCs中高表达内源性的多能性干细胞的标记基因Oct4,Sox2,Nanog,Dax-1和Rex-1。B16-iPCCs低表达黑色素细胞的标记基因Tyr和Dct,并且丧失了分泌黑色素的能力。B16-iPCCs在体外可以分化为三胚层细胞,并且经骨系定向诱导分化后可以形成终末分化的骨细胞。小鼠体内成瘤实验证明,B16-iPCCs可以形成低分化的畸胎瘤。重亚硫酸盐测序发现,细胞重编程过程重塑了黑色素瘤细胞的表观遗传学状态,B16-iPCCs中多能性干细胞的标记基因Nanog和Oct4发生了去甲基化变化。随后的研究发现,B16-iPCCs对肿瘤化疗药物5-FU和DTIC不敏感,经化疗药物处理后细胞凋亡减少。由于B16-iPCCs获得了多向分化的能力,其对诱导分化剂敏感。B16-iPCCs的琼脂克隆形成能力、肿瘤侵袭和转移能力增加。并且B16-iPCCs高表达肿瘤干细胞(CSCs)的标记基因,形成肿瘤球的能力大大提高。并且,诱导分化后的B16-iPCCs(P-B16-iPCCs)的恶性程度降低,其细胞增殖、侵袭和转移等能力都相对于重编程前的黑色素瘤细胞明显下降。随后,我们研究了肿瘤细胞微环境对iPCCs的影响。我们利用与诱导产生B16-iPCCs相同的方法,得到了胰腺癌来源的诱导多能性干细胞Pan02-iPCCs。 Pan02-iPCCs表达多能性干细胞的标记基因Oct4,Sox2,Nanog和Dnm-31,并且具有分化为三胚层细胞的能力。在肿瘤细胞微环境作用下的Pan02-iPCCs (Pan02-iPCCs-T)发生了上皮细胞间质转化(EMT),并且高表达EMT相关的转录因子。发生EMT转化后的Pan02-iPCCs-T琼脂克隆形成能力增高,肿瘤侵袭和转移能力增强。并且Pan02-iPCCs-T在肿瘤微环境的诱导下激活了TGF-p信号通路。因此,本研究成功的建立起了小鼠黑色素瘤和胰腺癌来源的iPCCs,并且深入分析了其多能性和肿瘤相关的生物学特性,为探讨细胞重编程过程在肿瘤发生发展中的作用提供了新的切入点。并且iPCCs为体外研究肿瘤发生发展的病理过程、肿瘤的药物筛选和临床治疗的研究提供了新的细胞模型。