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研究背景代谢综合征(MetS)是以向心性肥胖、血脂紊乱、高血压、高血糖和胰岛素抵抗为主要特征的一组症候群,可导致动脉粥样硬化、心脏结构和功能改变等多种心血管损害。MetS的发病机制非常复杂,在其发生过程中,环境因素发挥着重要的作用,同时遗传因素的作用也已经得到公认。研究发现,众多基因的单核苷酸多态性(SNP)与MetS的发生发展密切相关。活化素受体样激酶7(ALK7)是近年来发现的Activin超家族I型膜受体的新成员,被证实在机体代谢平衡的维持中发挥着重要作用。ALK7可通过与II型受体结合,激活下游Smad信号通路,参与细胞增殖凋亡的调控过程。目前研究发现,ALK7可通过调控胰岛p细胞和脂肪细胞的凋亡及增殖,参与胰岛素抵抗和肥胖的发生发展,并可在小鼠模型中产生MetS表型。鉴于ALK7的重要作用,ALK7基因的单核苷酸多态性是否与MetS易感性相关并在其导致的心血管损害中发挥作用有待研究。研究目的应用基于群体的病例-对照关联研究,探讨ALK7基因多态性与取样人群MetS发病和心血管重构的相关性：1.采用PCR直接测序方法检测中国山东地区汉族人群ALK7的SNP位点；2.研究ALK7基因多态性在中国山东地区汉族人群中的基因型分布情况,探讨ALK7基因多态性与MetS发病之间的关系；3.探讨ALK7基因多态性与MetS各组分的关系；4.探讨ALK7基因多态性与颈动脉粥样硬化的关系；5.探讨ALK7基因多态性与左室结构和功能的关系。研究方法1.收集MetS患者182例和正常对照169例,测量身高、体重、腰围(WC)、臀围和血压(BP)等,计算体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)。进行颈动脉血管超声、经胸M型超声、二维超声、脉冲多普勒、二尖瓣环组织速度多普勒检查,测得颈动脉内膜中层厚度(IMT)、左室内径、室壁厚度、二尖瓣舒张早期与舒张晚期的峰值流速及比值(E／A)、二尖瓣环舒张早期与舒张晚期的心肌运动速度峰值及比值(E’/A’),计算左室重量指数(LVMI)和E／E’。2.对所有参与者隔夜禁食12-14小时,次日清晨抽取空腹外周血,测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C血糖(FBG)和胰岛素(FINS)水平,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);提取基因组DNA,采用PCR直接测序法检测ALK7基因第三和第四外显子及其附近多态性位点。3.计算ALK7基因SNP位点基因型与等位基因在病例组与对照组中的频率,并进行Hardy-Weinberg平衡吻合度检测；采用隐性遗传模型,利用卡方检验比较SNP位点在病例组与对照组间的基因型频率差异；采用logistic回归模型法分析SNP位点与MetS表型的相关性；利用t检验及协方差检验比较不同基因型间实验室及临床资料的差别；为验证是否存在性别特异性,进行男女分层分析,观察在不同性别下,SNP位点与MetS及心血管损害是否具有相关性。研究结果1.PCR直接测序发现中国山东地区汉族人群在ALK7基因第三外显子附近存在rs13010956基因多态性,位于ALK7基因的第三内含子上,经检验rs13010956位点在病例组和对照组中均处于遗传平衡状态。2.在总体人群中进行统计学分析：rs13010956位点基因型分布在病例组和对照组之间的差异无显著统计学意义(P>0.05),与MetS发病亦无明显关联(P>0.05)。但rs13010956多态性与MetS组分之收缩期高血压显著相关(P=0.021)。与颈动脉粥样硬化指标IMT无明显相关性(P>0.05)。在控制BMI、BP、FBG和TG的影响后,rs13010956多态性与左室重构指标LVMI显著相关(P=0.043)。3.男女分层分析结果显示：在女性亚群中,rs13010956位点基因型分布在病例组和对照组之间的差异有显著统计学意义(P=0.009),并与MetS发病明显相关(OR=6.949,95%CI：1.451-33.286,P=0.015)。而在男性亚群中,rs13010956位点基因型在病例组和对照组之间的分布无显著差异(P>0.05),与MetS发病亦无明显关联(P>0.05)。4.进一步分析发现,在女性亚群中,rs13010956多态性与MetS组分之收缩压和舒张压均有显著的相关性(P<0.001和P=0.001)。与颈动脉粥样硬化指标平均IMT显著相关(P=0.036)。在控制BMI、BP、FBG和TG的影响后,rs13010956多态性与平均IMT的相关性消失(P>0.05),但与左室重构指标LVMI显著相关(P=0.045)。而在男性中,rs13010956多态性与各临床指标和超声指标之间均无明显关联(P>0.05)。研究结论1.ALK7基因rs13010956位点在中国山东地区汉族人群中具有多态性。该位点与总体人群和男性亚群的MetS发病无明显相关性,但在女性亚群中可显著增加罹患MetS的风险。2.在总体人群和女性亚群中,ALK7基因rs13010956多态性与高血压之间均具有显著相关性,并可不受肥胖、血压、血糖和血脂的影响而独立地作用于LVMI,提示rs13010956多态性作为高血压和左室重构的影响因素,可能在心力衰竭尤其是舒张性心力衰竭中起到一定的作用。3.ALK7基因rs13010956多态性与女性颈动脉粥样硬化之间具有一定相关性,但在排除肥胖、血压、血糖和血脂的影响后该相关性消失,提示rs13010956多态性可能并不是颈动脉粥样硬化的直接危险因素,而是通过血压等间接地产生影响。研究背景前列腺六次跨膜蛋白2(six transmembrane protein of prostate2, STAMP2)作为连接炎症信号通路和糖/脂代谢的桥梁分子,已被证实在动物机体代谢稳态的维持中发挥着重要作用,并且与人类的胰岛素抵抗和肥胖的发生密切相关。鉴于STAMP2在代谢平衡中的重要作用,STAMP2基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)是否与代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)易感性及其相关组分有关需要进一步地探索和研究。研究目的本研究拟以病例-对照关联研究为基础,探讨STAMP2基因多态性与中国汉族人群MetS表型及MetS组分的相关性：1.检测中国山东地区汉族人群STAMP2的SNP位点；2.研究STAMP2基因多态性在中国山东地区汉族人群中的基因型分布情况,探讨STAMP2基因多态性与MetS发病之间的关系；3.探讨STAMP2基因多态性与MetS各组分的关系。研究方法病例-对照关联研究共纳入350名中国汉族参与者,其中MetS患者182例,正常对照组168例。所有入选者均采集临床生化特征。本研究共筛选了3个STAMP2基因的SNP位点,即rs1981529, rs12386756和rs10263111。采用聚合酶链式反应-限制性酶切片段长度多态性(polymorphism chain reaction-restrictionfragment length polymorphism, PCR-RFLP)分析技术进行基因分型。STAMP2基因多态性与MetS表型及其组分的相关性采用统计方法进行分析。研究结果我们的研究发现,STAMP2基因的rs1981529和rs10263111两位点与中国男性汉族人群的MetS表型具有显著相关性(P=0.014和0.025)。另外,SNP rs1981529被发现与男性高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C:和女性身体重量指数(body mass index, BMI)均相关(P=0.014和0.049)。而SNP rs10263111则与总体人群的腰围(waist circumference, WC)和舒张压(diastolic blood pressure, DBP)相关(P=0.044and0.033)。单倍型分析共发现了5种单倍型,这些单倍型的分布在总体人群和男性亚群中均具有显著统计学差异(P=0.0109和0.0004)。研究结论我们的研究发现STAMP2基因多态性与中国汉族人群的MetS表型及其相关组分之间具有明显的相关性,并且证实STAMP2基因多态性是男性汉族人群罹患MetS的危险因素。