【目的】1.通过代谢组学分析筛选胃癌血浆差异代谢物,以期寻找可靠的胃癌诊断生物标志物。2.基于代谢组的全基因组关联分析（mGWAS）鉴定与胃癌血浆差异代谢物相关的代谢数量性状位点（m QTL）,以期为发现与胃癌相关的遗传生物标志物提供参考。3.通过生物信息学分析,从代谢相关基因作用模式的新视角探索胃癌的可能发生机制。【方法】1.采用液相色谱质谱联用仪（LC-MS）对233例胃癌患者及年龄、性别、吸烟、饮酒、HP感染状态及血样采集时间等匹配的233例健康对照人群的血浆样本进行非靶向代谢组学检测。用正交偏最小二乘-判别分析法（OPLS-DA）分析胃癌组与健康对照组血浆代谢轮廓差异;以OPLS-DA模型中变量投影重要性VIP值>1和Student t test检验FDR＿P value<0.05为标准进行差异代谢物筛选;采用单因素Logistic回归分析差异代谢物与胃癌发病风险关系;采用ROC曲线评价所筛选关键差异代谢物的诊断能力;最后,使用Metabo Analyst进行代谢物通路富集分析,探索胃癌差异代谢物所影响的代谢通路。2.应用TASSEL 5软件,采用广义线性模型（GLM）,进行差异代谢物的全基因组关联分析以鉴定胃癌代谢数量性状位点（m QTL）,使用R软件的“CMplot”程序包绘制曼哈顿图及Q-Q图可视化关联分析结果。基于Affymetrix公司提供的以人类基因组版本hg19为参照的注释文件对所定位SNPs位点进行基因注释。并对所定位代谢相关基因进行GO和KEGG通路富集分析。3.采用GLM分别对胃癌组和健康对照组人群的全部代谢物进行mGWAS分析以定位胃癌组代谢相关基因和对照组代谢相关基因,而后将两组人群代谢相关基因进行交集分析,定义交集外的纯胃癌组和纯对照组基因为两组人群差异代谢相关基因。并通过Metascape分别将纯胃癌组代谢相关基因和纯对照组代谢相关基因进行GO和KEGG通路富集分析,以比较两组人群代谢相关基因作用模式差异。4.从TCGA数据库下载亚洲胃癌患者基因表达数据,分别筛出差异代谢物相关基因和胃癌组和对照组差异代谢相关基因的基因表达数据,并将两部分所定位基因分别纳入R软件“limma”包进行基因表达差异分析以进行外部验证所定位基因与胃癌关系。【结果】1.代谢组学分析,OPLS-DA结果显示,胃癌患者与健康对照人群血浆代谢谱存在显著差异;结合VIP值>1和t检验FDR＿P value<0.05,筛选出了胞苷一磷酸、尿苷5’-单磷酸酯、尿苷5’-二磷酸、肌苷三磷酸、鸟苷、亚油酸、血小板激活因子等22种胃癌患者与健康对照人群血浆关键差异代谢物,在调整了腌菜摄入状况后,logistic回归分析22种代谢物仍显示与胃癌相关;这22种差异代谢物的联合诊断效能高达AUC:0.897（95%CI:0.869-0.924）,表现出了较高的诊断价值;代谢通路富集分析结果显示22种差异代谢物主要富集在亚油酸代谢、嘧啶代谢、嘌呤代谢和叶酸生物合成等4条代谢途径中。2.22种差异代谢物的全基因组关联分析发现,57个SNPs位点突变与6种代谢产物显著相关（FDR＿P value<0.05）,其中,有3个SNP位点在一般人群的mGWAS研究中已被鉴定。此外,生物信息学分析,发现此57个SNP位点所对应的60个基因主要参与在T细胞受体信号通路、免疫反应调节信号通路等生物过程。3.胃癌组和健康对照组的mGWAS分析结果,在胃癌组中共发现9种代谢物与233个SNPs（对应270个基因）存在显著的统计学关联（FDR＿P value<0.05）,而在健康对照组当中,共发现16个代谢物与150SNPs（对应154个基因）位点存在显著的统计学关联（FDR＿P value<0.05）,其中交集基因有10个。GO和KEGG富集分析,发现相较于纯对照组代谢相关基因主要富集于葡萄糖代谢、核苷酸代谢等生物途径中,纯胃癌组代谢相关基因则主要参与轴突生成、神经元分化等生物过程,且在KEGG通路分析中,纯胃癌组基因也主要富集在轴突指导通路中。4.TCGA数据库下载的亚洲胃癌患者癌和癌旁组织基因表达数据差异分析结果,发现22种差异代谢物mGWAS分析所定位的60个基因中有12个基因,而胃癌组和健康对照组的mGWAS分析所定位到的除了交集组外的357基因中则有93个基因在癌和癌旁组织中表达存在统计学差异（FDR＿P value<0.05）。【结论】研究发现包括胞苷一磷酸、尿苷5’-单磷酸酯、尿苷5’-二磷酸、肌苷三磷酸、鸟苷、血小板激活因子等22种关键差异代谢物或可成为潜在的胃癌诊断生物标志物,57个SNPs位点对于胃癌遗传生物标志物的发现提供了重要参考。另外,我们从代谢相关基因作用模式的角度提供了对胃癌生物学机制理解的新视角,提示神经系统在胃癌发生中的作用应该引起重视。