【摘 要】
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背景:食管癌（ESCA）缺乏有效的微创筛查方法,早期诊断率低,死亡率高。新兴的液体活检技术有望带来突破,其中循环游离DNA（cf DNA）甲基化标志物在多种癌症中的诊断性试验已显示出良好的检测效能。本研究旨在探索cf DNA甲基化标志物检测应用于食管癌早期诊断的可行性及诊断效能。方法:收集广东省人民医院24例ESCA组织及其配对的癌旁组织行甲基化测序并与TCGA数据库中食管癌的差异甲基化区域（DM
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背景:食管癌（ESCA）缺乏有效的微创筛查方法,早期诊断率低,死亡率高。新兴的液体活检技术有望带来突破,其中循环游离DNA（cf DNA）甲基化标志物在多种癌症中的诊断性试验已显示出良好的检测效能。本研究旨在探索cf DNA甲基化标志物检测应用于食管癌早期诊断的可行性及诊断效能。方法:收集广东省人民医院24例ESCA组织及其配对的癌旁组织行甲基化测序并与TCGA数据库中食管癌的差异甲基化区域（DMRs）进行比对,筛选并优化ESCA特异性甲基化标记物。继续收集广东省人民医院85例未经治疗的ESCA患者、10例良性食管疾病患者和125例年龄匹配的健康对照的外周血,随机分配到训练集和测试集并经二代测序检测前述ESCA的特异性DMRs,通过基于支持向量机（SVM）的机器学习方法在训练集中构建一个分类器来区分ESCA与健康对照和良性食管疾病,并在测试集中进行内部验证,锁定最优效能诊断模型。最终在郑州大学第一附属医院及重庆大学肿瘤医院分别收集83例ESCA患者和98例健康对照者的外周血进行诊断模型的外部独立验证。结果:在ESCA癌组织及癌旁组织中总计筛选出921个DMRs,基于这些DMRs在训练集中构建了一个诊断模型并在测试集血浆样本中进行了测试。该诊断模型在测试集中区分ESCA患者与良性食管疾病和健康人的敏感性为76.2%[95%置信区间（CI）,60.5%–87.9%],特异性为94.1%（95%CI,85.7%–98.4%）。亚组分析显示该诊断模型的诊断效能[曲线下面积（AUC）]不受年龄（＜55岁vs.≥55岁,0.953 vs.0.941,p=0.68）、性别（男性vs.女性,0.968 vs.0.902,p=0.08）与病理诊断（鳞癌vs.腺癌,0.951 vs.0.903,p=0.33）的影响。在外部独立验证队列中,我们观察到类似的结果,该诊断模型的敏感性为74.7%（95%CI,64.0%–83.6%）,特异性为95.9%（95%CI,89.9%–98.9%）。其中,0–II期早期ESCA的诊断敏感性为58.8%（95%CI,44.2%–72.4%）,III–IV期晚期ESCA的诊断敏感性达到100%（95%CI,89.1%–100.0%）。结论:我们证明cf DNA甲基化标志物检测可以用于区分ESCA与健康个体和良性食管疾病,且具有良好的敏感性和特异性。该诊断模型需要在前瞻性研究中进一步验证,并为未来在食管癌高危人群中开展前瞻性的液体活检筛查提供了初步证据。
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