色氨酸(Trp)代谢的犬尿氨酸途径在免疫逃逸中起着核心作用。它可以消耗95%的可食用色氨酸并生成许多生物活性代谢物,从而形成局部的免疫耐受。吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是催化犬尿氨酸代谢途径第一步的限速酶,当肿瘤细胞逃离潜在的免疫应答时表达,IDO1的高表达与多种类型肿瘤的预后有关。体内和体外研究表明,IDO1抑制剂可以促进免疫接种,化疗和放疗的疗效。除此之外,IDO1抑制剂在精神分裂症,阿尔兹海默症和亨廷顿病等神经系统疾病中也有治疗价值。因此研发IDO1抑制剂用于治疗与免疫逃逸有关的疾病具有重要的现实意义。本文以4-苯基咪唑(PI)为母核进行结构优化,用噻唑、三氮唑作为电子等排体取代咪唑环,设计合成了 29个A类化合物。之后应用药物化学生物等电子等排原理,参照相关文献报道的化合物,用三氮唑替代咪唑设计合成了 36个三氮唑衍生物(B类化合物)和20个三氮唑并噻二唑类化合物(C类化合物)。之后评价了这三类化合物对IDO1的抑制活性,同时分析了构效关系。活性结果显示,A类化合物中,杂环为1,3,4-噻二唑和1,2,4-三氮唑时,活性相对较好,B类化合物的对IDO1的抑制活性最好,其中化合物B11,B19,B21,B24表现出较好的IDO1抑制活性,在20μM浓度时,对酶的抑制率在50%以上。C类化合物活性都不佳。