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MDM2作为一个癌基因表达的蛋白，当其在细胞内过表达的时候就被激活，并促使细胞发生转化。孤儿受体TR3作为一个核转录因子，能够调控基因的表达。近年的研究发现，TR3能够负调控MDM2的蛋白表达水平。但是，其作用机制仍然不清楚。通过研究，我们首次发现，TR3对MDM2的负调控作用是由p53介导的。首先，TR3能够直接结合p53，而不与MDM2直接结合，并且TR3与p53的结合对其抑制MDM2蛋白表达是必需的。通过进一步的研究，我们发现TR3通过与p53的结合阻断p53的乙酰化，从而抑制p53的转录活性，在转录水平上导致MDM2基因表达的减少。另外，TR3结合p53蛋白可以抑制p53被MDM2的泛素化降解，提高p53蛋白的稳定性，并导致MDM2自身泛素化降解，揭示了p53在蛋白水平上介导TR3对MDM2的负调控。另外，紫外辐射诱导的细胞调亡是由p53介导的。我们则发现，当TR3过表达时，p53介导的紫外对细胞调亡诱导作用显著增强，揭示了TR3对p53调控的生物学功能。总之，我们的研究表明，p53从转录水平和转录后水平可以介导TR3对MDM2的负调控作用。这个研究为以TR3作为潜在的药物靶点研究抗肿瘤药物、抑制MDM2诱导的肿瘤发生提供了重要的理论指导。
当电离辐射(IR)诱导细胞DNA发生双链断裂(DSB)时，细胞通过启动一系列应答机制，诱导细胞周期阻滞、DNA修复或者细胞凋亡，维持基因组的稳定性。在哺乳动物细胞中，DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是参与DNA双链断裂修复的核心蛋白。DNA-PK是由DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)和Ku蛋白调节亚基(包括Ku70和Ku80)组成的蛋白复合体，它还作为p53的上游信号分子，受IR激活并选择性调控p53依赖的IR诱导的细胞凋亡。本论文研究发现，核孤儿受体TR3通过抑制Ku80的DNA末端结合活性抑制了DNA DSB的修复，同时在肝癌细胞中TR3促进了DNA-PK诱导的p53的激活。首先，TR3通过与Ku80结合，抑制了Ku80结合到DNA末端，从而抑制了DSB的修复。另一方面，TR3能够作为DNA-PK的新底物，以不依赖于Ku80的方式同DNA-PKcs结合，并被DNA-PKcs磷酸化。磷酸化的TR3反过来增强了DNA-PK诱导的p53磷酸化与转录活性，从而提高IR诱导的肝癌细胞凋亡。本论文的研究揭示了TR3在调控DNA修复以及IR诱导的肝癌细胞凋亡的全新功能，揭示TR3可能是肿瘤放射治疗的一个全新靶点。