论文部分内容阅读
背景:免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的临床应用发展迅速,通过阻断维持免疫耐受所需的抑制性信号通路重新激活免疫系统以识别和破坏癌细胞,为癌症患者带来了前所未有的治疗效果。但同时由于其作用机制复杂,ICIs也可引起高度可变的非特异性自身炎症和其他组织定向的自身免疫表现,导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events,ir AEs）的发生。内分泌功能障碍是ICIs临床试验报告中最常见的ir AEs之一,主要包括垂体炎、甲状腺损伤、原发性肾上腺皮质功能减退症和糖尿病。目前关于ICIs相关内分泌不良反应研究多基于单病种研究,缺少在真实世界中对内分泌相关不良反应进行系统全面的探索。目的:本研究基于对初次应用ICIs治疗实体瘤患者的临床数据进行回顾性分析,全面评估临床实践中ICIs相关内分泌不良事件的临床特征,探索危险及预测因素,为ICIs相关内分泌不良反应的诊治及管理提供临床依据。方法:本研究回顾性分析了2021年5月-2022年10月期间在吉林大学白求恩第一医院初次使用ICIs治疗的269例符合纳入及排除标准的恶性肿瘤患者的临床资料。分析ICIs相关内分泌不良反应的临床特征、发生率、发生时间特征及严重程度分级等,不良反应事件主要包括ICIs相关甲状腺损伤、ICIs相关垂体炎、ICIs相关糖尿病以及ICIs相关肾上腺皮质功能减退。根据是否发生甲状腺损伤将患者分为两组,描述两组性别、年龄、体重指数、既往史、甲状腺激素水平等基线差异特征,进一步应用Logistic回归研究发生甲状腺损伤的危险因素,利用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curves,ROC）进行发生甲状腺损伤的预测因素分析。由于ICIs相关糖尿病、垂体炎、肾上腺皮质功能减退不良事件发生较少,仅进行描述性分析,与既往文献资料相结合进行讨论。结果:1.本研究ICIs相关内分泌不良反应发生率为31.6%（85/269）,其中自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome,APS）发生率1.1%（3/269）。≥2级不良反应发生率为12.3%（33/269）,≥3级不良反应发生率为1.1%（3/269）。发生首件不良反应中位时间为46d。2.ICIs相关甲状腺损伤发生率27.5%（74/269）,≥2级不良反应发生率9.3%（25/269）。发生甲状腺功能异常的中位时间为46.5d,发生甲亢的中位时间早于甲减（P＜0.05）,发生1级损伤早于2级（P＜0.05）,42.9%（9/21）的甲状腺损伤患者存在甲状腺炎演变过程。女性（OR=2.723,95%CI:1.447-5.125）和化疗史（OR=2.716,95%CI:1.079-6.836）是ICIs相关甲状腺损伤的独立危险因素（P＜0.05）。甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies,TGAb）（AUC=0.717）和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies,TPOAb）（AUC=0.690）对ICIs相关甲状腺损伤具有预测价值（P＜0.05）,TGAb的灵敏度高于TPOAb。3.ICIs相关垂体炎发生率1.5%（4/269）,≥3级不良反应发生率为0.7%（2/269）,发生中位时间为146.5d,男性多于女性。垂体激素以促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）缺乏为主,部分患者垂体MRI无异常表现。暂停ICIs治疗后,部分激素水平恢复正常。4.ICIs相关糖尿病发生率3.7%（10/269）,≥3级不良反应发生率为0.4%（1/269）,发生中位时间为45d,男性多于女性,部分患者合并甲状腺损伤。5.本研究未发现ICIs相关肾上腺皮质功能减退病例。结论:1.本研究回顾性报道了临床实践中初次应用ICIs的恶性肿瘤患者发生ICIs相关内分泌不良反应的临床数据,具有独特的患者特征。ICIs相关内分泌不良反应发生率高,3级及以上的不良反应发生率低。2.ICIs相关甲状腺损伤发生率高,2级及以上的不良反应发生率低。女性和化疗史是ICIs相关甲状腺损伤的独立危险因素,TGAb和TPOAb对ICIs相关甲状腺损伤具有预测价值,TGAb的灵敏度更高。3.ICIs相关糖尿病发生率在临床实践中可能被低估,男性患者多于女性患者,3级及以上的不良反应发生率低。4.ICIs相关垂体炎发生率低,垂体激素以TSH和ACTH缺乏为主,垂体MRI可无异常改变。5.ICIs相关肾上腺皮质功能减退发生罕见。