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经济和技术的飞速发展使得人类对自然资源的开发利用强度和对生态环境的干扰程度与日俱增。人类在生产、生活过程中向空气中排放大量的污染物,造成了严重的环境空气污染,进而危害着人类健康,制约着经济社会的可持续发展。颗粒物是主要的空气污染物之一,是影响全球许多地区环境空气质量的首要污染物。其中,PM2.5因其在空气中的停留时间长,传输距离远,有毒有害成分含量高,对人体健康影响大等特点,受到了国际社会的普遍关注。根据世界卫生组织的研究报告,2017年全世界92%的人生活在PM2.5浓度超过世界卫生组织指导线的地区。同年,因PM2.5污染,在全世界范围内造成294万人死亡,其中中国死亡85.2万人。已经有大量的科学研究表明,PM2.5暴露与人体的多个系统的损伤存在因果关系,包括呼吸系统、心血管系统、神经系统、生殖系统和发育。除此之外,有研究发现PM2.5暴露可能还与肾脏、肝脏、嗅觉和流感等疾病的发生有关。肝脏是人体最大的消化腺和代谢活动中心,其含血量和血流量丰富,所以PM2.5穿透气血屏障进入血液循环后必然会对肝脏造成影响。然而,PM2.5暴露与肝脏损伤有关的研究被严重忽视。为此,本研究探讨了PM2.5暴露对不同生命阶段小鼠肝脏的损伤效应,并借助组学技术分析了造成中老年小鼠肝脏损伤的可能分子机制。此外,我们还对比了不同城市颗粒物对中老年小时肝脂代谢的差异影响。1)本研究首先考察了PM2.5暴露对不同年龄阶段小鼠肝脏的损伤。由于脂肪变性和氧化应激在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生和发展中发挥着关键的作用,所以重点关注了PM2.5暴露对肝脂代谢和氧化应激有关指标的影响。4周龄,4月龄和10月龄C57BL/6小鼠暴露于PM2.5（3 mg/kg,隔天染毒）四周后,10月龄小鼠体重和肝重与对照组相比显著下降。电镜超微结构观察发现4周龄和10月龄小鼠肝组织中脂质发生了轻微累积。采用RT-PCR检测了Cyp1a1（与活性氧产生相关）和Sod1（抗氧化酶）的mRNA表达,结果显示4周龄和10月龄小鼠肝脏中Cyp1a1的表达显著上调,Sod1的表达显著下调。10月龄小鼠肝脏中脂质合成相关酶的基因表达被显著上调,脂质转运相关酶的基因表达被显著下调,与脂质分解有关的Pparα和Acox1的表达被下调。其它年龄组小鼠脂质代谢相关酶的大多数基因表达变化不显著。蛋白免疫印迹分析进一步证明了上述研究结果。此外,采用酶联免疫测定了高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）在肝组织中的水平,10月龄小鼠肝脏中LDL的浓度显著增加。以上结果说明PM2.5暴露能够诱导肝脏氧化应激,造成肝脂代谢紊乱,引起轻微的肝脂累积。同时,相对于其它年龄组小鼠,10月龄小鼠更易感。2)多数研究只关注PM2.5暴露对肝脏某一个方面或特定代谢通路的影响。然而,PM2.5是一种含有多种化学成分的复杂混合物,它是否对肝脏有多重影响还需要进一步研究。为此,我们选择更易感的10月龄小鼠,综合运用转录组学和代谢组学技术分析PM2.5暴露对肝脏的影响。转录组分析发现PM2.5处理后小鼠肝脏中共有1081个差异表达基因（DEGs）,其中452个显著上调,629个显著下调。DEGs富集分析表明,19条KEGG通路显著富集,其中与小鼠肝脏脂质代谢有关的通路包括类固醇生物合成、一次胆汁酸生物合成、类固醇激素生物合成和亚油酸代谢等4条通路。外源化学物的生物降解和代谢是第二类受到显著影响的机体过程,包括细胞色素P450对外源物质的代谢、药物代谢-细胞色素P450和药物代谢-其他酶3条显著富集通路。造血细胞系、补体和凝血级联两条免疫相关的通路也显著富集。此外,与人类疾病相关的化学致癌作用通路和糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路也受到了显著影响。代谢组学分析共筛查出45种显著变化代谢物,主要以不饱和脂肪酸,一次胆汁酸和类固醇激素的增加,以及氨基酸及其代谢物的减少为主。其中,皮质酮的显著增加,可能引起了脂肪动员。综合两种组学技术的分析结果发现,PM2.5暴露促进了肝脏不饱和脂肪酸的增加和氨基酸的减少,加快了脂肪酸和胆固醇的代谢,甚至有可能引起脂肪动员。上述变化有利于肝组织发展非酒精性脂肪肝病。3)PM2.5组成成分因排放源和天气条件的影响而显著不同,不同的成分对健康的影响也不尽相同。研究表明颗粒物的毒性取决于所有颗粒物的成分及其相互作用。所以,有必要研究中国不同城市PM2.5对肝脏的毒理学效应的差异。根据组学研究结果,脂质代谢是PM2.5暴露对肝脏影响最大的生物过程。因此,我们采集了太原、北京、杭州和广州4个城市的大气细颗粒物,分析了主要有毒成分的含量。然后,将10龄小鼠分组暴露于不同城市的PM2.5四周后,采用RT-PCR技术测试脂质代谢相关基因的表达变化,并分析这些变化与PM2.5组成成分之间的相关性。结果证明,太原PM2.5中PAHs的含量占颗粒物总重的0.26%,是其它城市含量的10倍左右;金属在4个城市PM2.5中的含量占比（9.58%-11.12%）比较相近;广州的PM2.5中硫酸盐含量较高,南方城市空气硝酸盐含量高于北方城市。PCR的分析结果提示,PM2.5暴露促进脂质的合成和分解代谢,杭州组所受影响最小,其余城市组都受到了严重影响。此外,肝脏脂质代谢受PM2.5各组分的联合影响,初步分析认为硝酸盐、多环芳烃可能是比较关键的效应组分。本研究分析了PM2.5暴露对不同年龄组小鼠肝脏的损伤,发现中老年小鼠易感性最强。接着采用转录组学和代谢组学方法,探讨了PM2.5诱导中老年小鼠肝脏损伤的生理代谢过程,研究结果发现脂质代谢是受影响最大的生物学过程。最后通过分析和比较不同城市PM2.5的化学成分,结合其对中老年小鼠肝脂代谢的影响,发现硝酸盐和多环芳烃可能是PM2.5影响肝脂代谢和促进非酒精性脂肪肝病发展的关键组分,但PM2.5关键肝毒性组分有待进一步研究。这些研究结论提供了PM2.5暴露对肝脏损伤的新证据,可作为进一步研究PM2.5肝脏毒理效应和卫生防护的参考信息。