【摘 要】
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目的:近年来中国人群中糖尿病及代谢综合征等代谢性疾病发病率显著增高,其主要临床后果是发生心血管疾病的风险增加。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗以及高胰岛素血症。尽管有多项研究证实高血糖对血管内皮功能存在损害,但是对于高胰岛素血症是否损害内皮功能,目前尚未明确。本研究目的在于分析高胰岛素血症对冠心病患者血管内皮功能的影响,并对其相关机制进行初步探讨。方法:第一部分临床研究:采用前瞻性观察性研究方法、选择
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目的:近年来中国人群中糖尿病及代谢综合征等代谢性疾病发病率显著增高,其主要临床后果是发生心血管疾病的风险增加。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗以及高胰岛素血症。尽管有多项研究证实高血糖对血管内皮功能存在损害,但是对于高胰岛素血症是否损害内皮功能,目前尚未明确。本研究目的在于分析高胰岛素血症对冠心病患者血管内皮功能的影响,并对其相关机制进行初步探讨。方法:第一部分临床研究:采用前瞻性观察性研究方法、选择冠脉造影诊断为冠心病的患者340例,根据其空腹胰岛素水平应用三分位法分为低胰岛素组（n=114,胰岛素水平<7.89μIU/m L）、中胰岛素组（n=113,胰岛素水平7.89-14.5μIU/m L）、高胰岛素组（n=113,胰岛素水平>14.5μIU/m L）;收集其一般资料及生化指标;GRACE评分法计算患者危险评分;SYNTAX评分法评估冠脉病变的严重程度。超声测定肱动脉血流介导性舒张功能（fl ow-mediated dilation,FMD）;二项式logistic回归分析导致血管内皮功能减退（FMD<6%）的危险因素。第二部分基础研究:培养脐静脉内皮细胞,应用不同浓度的胰岛素进行刺激并分为对照组、10mmol/L胰岛素组、100mmol/L胰岛素组、1000mmol/L胰岛素组;使用MTS方法检测细胞增殖能力进行测定;胰岛素刺激24小时后收集细胞上清液、应用Elisa方法分别测定其内皮型一氧化氮合酶（e NOS）、内皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平;胰岛素刺激24小时后提取各组细胞总蛋白,应用蛋白印迹试验法检测各组细胞e NOS蛋白以及磷酸化e NOS蛋白水平。结果:第一部分临床研究:高胰岛素组FMD水平（4.13±3.59%）较低胰岛素组（7.77±6.10%）及中胰岛素组（6.09±5.55%）均明显减低（P<0.01）;高胰岛素组甘油三酯、体质量指数、腰围、胰岛素抵抗指数等指标均较低胰岛素组明显升高（P<0.05）;高胰岛素组高血压发病率较低胰岛素组明显升高（P<0.05）;三组间血管病变支数、Grace评分、Syntax评分以及性别、年龄、糖尿病、吸烟、既往心梗、血糖、糖化血红蛋白、肌酐、HCY等指标之间无统计学差异（P>0.05）;以FMD 6%为界,分为低FMD组（FM D<6%）及高FMD组（FMD≥6%）。低FMD组血管病变支数、Syntax积分及胰岛素水平均较高FMD组明显升高（P<0.05）;低FMD组高血压发病率较高FMD组升高（P<0.01）,低FMD组男性比例较高（P<0.05）。logistic回归分析发现,高血压（OR2.951,95%可信区间1.526-5.709,P<0.01）、高胰岛素（OR1.676,95%可信区间1.100-2.554,P<0.01）是冠心病患者内皮功能减退的主要影响因素。第二部分基础研究:与对照组（1.77±0.14 A）比较,10mmol/L（1.82±0.31A）及100mmol/L（1.85±0.63A）胰岛素组细胞增殖能力提升（P<0.05）,而1000mmol/L胰岛素组（1.79±0.12A）细胞增殖力与对照组无差异;1000mmol/L胰岛素组细胞分泌e NOS水平（0.09±0.32）较对照组（0.34±0.41）（P<0.01）及10mmol/L胰岛素组（0.27±0.11）（P<0.05）均明显降低、与100mmol/L组（0.11±0.05）无显著差异（P>0.05）;100mmol/L胰岛素组与对照组比较（P<0.01）、与10mmol/L胰岛素组比较（P<0.05）,旁分泌e NOS能力也明显降低;1000mmol/L胰岛素组ET-1水平（1.11±0.02）较对照组（1.05±0.03）（P<0.01）及10mmol/L胰岛素组（1.07±0.02）（P<0.05）均显著升高、与100mmol/L组（1.08±0.01）比较无显著差异（P>0.05）,100m mol/L胰岛素组与对照组比较（P<0.05）,ET-1水平上升,但与10mmol/L胰岛素组比较无明显差异（P>0.05）;四组间NO水平无显著差异（P>0.05）;w estern blot结果发现100mmol/L及1000mmol/L胰岛素明显抑制了e NOS的磷酸化;结论:高胰岛素血症导致冠心病患者血管内皮功能减退,是内皮功能减退的主要独立危险因素,其机制可能在于高胰岛素血症抑制了内皮细胞e NOS磷酸化、导致旁分泌NO能力减弱并促进缩血管物质ET-1分泌,使得内皮细胞功能受损。
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