近年来,随着癌症患者生存期的延长,骨转移的发生几率稳步上升。所有癌症患者中,有30-80%的患者会发生癌症骨转移,其中有65-80%的乳腺癌和前列腺癌晚期患者被诊断出癌症骨转移。肿瘤细胞一旦完成骨转移形成恶性骨肿瘤,在骨微环境的作用下,骨与肿瘤细胞会形成一种恶性循环。这种恶性循环会给患者带来骨溶解、高血钙、骨折、疼痛以及神经压迫等不良症状,严重降低了患者的生活质量,大大减小了患者治愈的可能性,甚至威胁患者的生命。目前,恶性骨肿瘤的治疗在临床上仍是一个巨大的挑战。手术治疗是最主要的治疗方法,但无法将骨肿瘤的病灶完全清除。此外,由于大多数骨转移瘤都具有多重耐药性和辐射抗性,化疗和放疗的治疗效果往往不够理想,还会对患者造成一定的毒副作用。为了提高恶性骨肿瘤的治疗效果,研究者提出了许多骨肿瘤靶向治疗的策略。利用肿瘤靶向或者骨靶向纳米材料对原发性或者转移性骨肿瘤进行化学治疗、光热治疗、基因治疗以及联合治疗等。但目前已有的靶向治疗策略都存在一些不足:首先,大多数纳米材料的合成过程复杂,几乎都需要进行骨靶向分子的二次修饰。其次,目前文献报道的骨靶向分子较少,主要局限在双磷酸盐、天冬氨酸相关小肽以及适配体这几类分子中。这些骨靶向分子或因为复杂的合成工艺,无法实现临床应用;或因为安全性问题,临床使用范围受限。另外,大多数靶向纳米材料要么只能靶向骨,要么只能靶向骨肿瘤细胞。骨组织中缺乏血液循环系统,导致肿瘤靶向的纳米材料无法通过EPR效应(enhanced permeability and retention effect)在骨肿瘤部位大量富集。而当骨靶向纳米材料富集到骨部位后,不能从骨上脱落,也无法增加其在骨肿瘤细胞处的分布。这些都限制了靶向纳米载体在恶性骨肿瘤治疗中的应用。针对上述问题,本文利用三种新型骨靶向分子,通过简单的步骤合成出三种自带骨靶向能力的纳米载体,并在体外、体内实验中分析验证了这些骨靶向纳米载体对恶性骨肿瘤治疗的可行性,具体如下:(1)通过简单的化学还原方法在表面基团为羧基的树形高分子内部空腔中合成超小铂纳米颗粒得到一种骨靶向纳米载体。树形高分子表面大量的羧基赋予这种载体超强的骨靶向能力,无需进行骨靶向分子的二次修饰。载体在体外可以高度亲和羟基磷灰石人工骨片和小鼠胫骨,在体内可以准确“识别”骨缺损部位。此外,载体在骨肿瘤腿胫骨处的富集量比健康腿胫骨要高10倍以上。当用载体进行光热治疗时,骨肿瘤部位在近红外激光的照射下能够快速达到治疗温度,从而有效抑制骨肿瘤的生长并减轻骨溶蚀症状。这种载体具有良好的生物相容性,在体内很快可以被清除,对血细胞及小鼠主要脏器产生明显毒性。(2)利用植酸和氯铂酸通过柠檬酸钠还原出植酸包裹的超小铂纳米颗粒,得到一种新的骨靶向纳米载体。该载体同样无需进行骨靶向分子的二次修饰,植酸不但能帮助载体在体外很好地结合羟基磷灰石人工骨片和胫骨,还能帮助其在体内更好地富集在骨溶蚀造成的骨损伤部位,富集量提高了5倍以上。载体中的铂纳米颗粒具有良好的光热转换性能,可以实现有效的骨肿瘤靶向光热治疗。另外,由于植酸天然具有抗肿瘤活性,载体可以对骨肿瘤进行靶向化疗协同的光热治疗。体内治疗实验结果也表明载体介导的联合治疗可以有效地抑制骨肿瘤的生长,同时也改善了与骨肿瘤生长相关联的骨溶蚀症状。(3)苯硼酸修饰的树形高分子与毒素蛋白形成二元复合物后再与聚天冬氨酸小肽经过简单的孵育形成三元复合物,得到一种新型的骨靶向纳米载体。该策略同样无需对载体进行骨靶向分子的二次修饰,载体表面的聚天冬氨酸使得它不仅可以在体外高效结合羟基磷灰石人工骨片和小鼠胫骨,也可以在体内有效富集到骨肿瘤部位并且滞留48 h以上。当载体在体内靶向富集到骨肿瘤部位后,聚天冬氨酸在骨肿瘤微环境的作用下质子化后从三元复合物上脱落,暴露的二元复合物可以将蛋白质高效递送到骨肿瘤细胞内,从而对骨肿瘤进行蛋白质治疗。这种载体介导的蛋白质治疗不但可以有效抑制原发性骨肿瘤的生长,而且可以控制转移性骨肿瘤的恶化程度,进而抑制骨吸收所导致的骨溶蚀,减小胫骨损伤。