研究背景Ⅰ型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病,其主要特征为胰岛的炎症浸润和自身反应性细胞对胰腺β细胞的破坏。Ⅰ型糖尿病世界发病率高,在中国也不例外。在我国,所有年龄段每10万人中Ⅰ型糖尿病的发病率估计为1.01,新发Ⅰ型糖尿病以成人为主,但在过去的20年里,15岁以下人群Ⅰ型糖尿病的发病率也在快速上升。虽然各种疗法提高了患者治疗效果,但随着患者生存时间延长导致糖尿病的病程延长,糖尿病患者难治性创面对于患者生存质量的影响越来越明显,糖尿病难治性创面的有效治疗是基础及临床研究的热点。T细胞介导的免疫是炎症相关β细胞死亡的主要原因。并且T1D引起的难治性创面迁延难愈的原因与巨噬细胞、T细胞等免疫细胞在创面局部持续浸润,介导的固有免疫和获得性免疫反应异常密切相关。姜黄素是一种从植物根茎中提取出来的酚类物质,具有包括抗炎在内的多种生物学活性,拥有很好的临床药用开发前景。在最近十几年应用姜黄素治疗慢性疾病尤其是在改善糖尿病的研究中,相关实验收到了良好效果,并且姜黄素具有较小的不良反应的特点使其抗炎的相关研究一度成为热点。有研究表明姜黄素可以抑制巨噬细胞的转移,使肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子的分泌水平下降,增加组织胰岛素敏感性和防止胰岛细胞的破坏,并且姜黄素还能有效减少脂肪组织中巨噬细胞的大量浸润,改善慢性疾病组织固有免疫。CD26分子是T细胞的表面抗原,也被叫做DPP-4,参与了T细胞成熟活化以及发挥免疫效应的全过程。它在许多免疫性疾病（自身免疫性疾病和炎性感染性疾病如类风湿性关节炎和支气管哮喘等慢性炎症性疾病）中发挥着非常重要的作用。它可通过颗粒酶B、TNF-α以及干扰素γ介导人类CD8+T细胞活化,还能介导NF-κB介导CD4+T细胞的增殖、激活和分化。但在Treg细胞中,CD26表达量较低。CD26相关抑制剂在临床应用中属于新一线降糖药,它抑制CD26来有效减少胰高血糖素样肽-1的失活,从而改善人体血糖控制。但在最近的研究中发现CD26抑制剂除了降糖的机制外还具有降低脂肪组织中CD8+T细胞等获得性免疫细胞的作用。在难治性创面局部免疫微环境中,巨噬细胞等固有免疫细胞的持续浸润所产生的高炎症反应是难治性创面迁延不愈的主要原因,但创面处获得性免疫细胞如Treg细胞聚集和活化的减少也会导致创面延迟愈合。因此,通过调控难治性创面免疫微环境来促进创面愈合时,如能够协同调节固有免疫和适应性免疫,可能会实现更为理想治疗效果。研究目的针对自身免疫性疾病T1D创面局部独特的免疫微环境,本研究以Ⅰ型糖尿病小鼠为基础构建糖尿病创面模型,并以可降解的氨基酸水凝胶包载姜黄素和CD26抑制剂,拟探讨能否通过分别调节固有免疫和获得性免疫,协同调节糖尿病创面局部免疫微环境,最终促进糖尿病难治性创面的愈合。研究方法（1）制备适用于糖尿病创面的水凝胶,并将CD26抑制剂和姜黄素混合包载于水凝胶中,构建可控释放CD26抑制剂和姜黄素的水凝胶系统。（2）以BALB/c小鼠为基础,应用腹腔注射链脲佐菌素（STZ）构建Ⅰ型糖尿病小鼠模型,并在此基础上制作小鼠背部的慢性创面,模拟糖尿病患者的难治性溃疡创面。（3）应用可控释放两种药物的水凝胶系统进行Ⅰ型糖尿病创面的治疗,通过大体外观、扫描电镜、HE染色、组织学等方法明确创面愈合情况。（4）通过流式细胞术、CBA kit进行创面局部不同时间点的免疫微环境的检测,阐明机制。研究结果:（1）同时载有CD26抑制剂和姜黄素的水凝胶组在治疗后的第14天创面未闭合面积较小,创面处胶原沉积明显增多,愈合情况良好;（2）固有免疫的改变:同时载有CD26抑制剂和姜黄素的水凝胶组在治疗后的第7天M1型巨噬细胞数明显减少,M2型巨噬细胞数略有增加。（3）获得性免疫的改变:同时载有CD26抑制剂和姜黄素的水凝胶组在第7天创面局部CD8+T细胞减少,Treg细胞有所增加。（4）相对于对照组来说,在第14天的小鼠血清中,同时载有两种药物的实验组抗炎因子ⅠL-4的含量明显增加,而促炎因子ⅠL-6、TNF-α和ⅠFN-γ的含量均有不同程度的下降。（5）与单独应用相比,两种药物有协同作用。研究结论:姜黄素和CD26抑制剂等药物可改变巨噬细胞、T细胞等免疫细胞的分布情况,调节糖尿病创面局部免疫微环境。并能促进创面处胶原沉积,加快创面愈合,但其具体的机制还需要进一步摸索和优化。