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研究目的:观察辛伐他汀对慢性心力衰竭兔心室重构、心功能的影响,探讨其作用机制。研究方法:24只新西兰白兔分为4组,第1组为假手术组,2、3、4组联合应用主动脉瓣破坏术及腹主动脉缩窄术建立慢性心力衰竭模型;第2组为心力衰竭对照组;第3组为早干预组,术后即给予辛伐他汀5mg·kg-1·d-1灌胃,连续6周;第4组为晚干预组,术后4周开始给予辛伐他汀5mg·kg-1·d-1灌胃,连续4周。观察开始及结束时进行超声心动图检查,测量左心室舒张末期内径(LVIDd)、左心室收缩末期内径(LVIDs)、室间隔厚度(IVSd)、左心室后壁厚度(LVPwd)、左心室射血分数(EF)、左心室长轴缩短率(FS)。心导管法记录左心室舒张末压(LVEDP),测量结束后处死动物、取标本。测量心脏重量、左心室重量、心脏/体重、左心室/体重;光镜检查心肌组织切片,TUNEL法检测心肌细胞凋亡指数。RT-PCR检测过氧化物酶体增殖物激活受体(γPPARγ)mRNA水平; Western blotting法测定细胞膜RhoA、细胞浆细胞周期蛋白B1(cyclin B1)、细胞核PPARγ、细胞核核因子-κB(NF-κB)、细胞浆糖原合成激酶3β(GSK3β)、细胞核β-连环蛋白(β-catenin)等蛋白表达水平;用[γ-32P]GTP测定Rho GTPase,免疫沉淀法检测GSK3β活性;电泳迁移率变动分析(EMSA)法测定NF-κB活性。结果:辛伐他汀早干预组和晚干预组左心室室间隔厚度(IVSd)、左心室收缩期内径(LVIDs)、、左室最大舒张末期压(LVEDP)显著低于心力衰竭对照组,左心室射血分数(EF)、左心室长轴缩短率(FS)显著高于心力衰竭对照组(P<0.05-0.01),心脏重量、左心室重量、心脏/体重、心肌细胞凋亡指数(AI)显著低于心力衰竭对照组(P<0.05-0.01)。另外,辛伐他汀早干预组左心室后壁厚度(LVPWd)、左心室舒张期内径(LVIDd)、左心室/体重显著低于心力衰竭对照组(P<0.05-0.01)。与心力衰竭对照组相比,辛伐他汀早干预组和晚干预组细胞膜RhoA蛋白表达减少(P<0.01)、Rho GTPase活性减弱(P<0.01)、细胞浆cyclinB1蛋白表达减少(P<0.01);细胞核PPARγ基因及蛋白表达增加(P<0.01),细胞核NF-κB活性及蛋白表达降低(P<0.01)、细胞浆GSK3β活性增加(P<0.01)、细胞核β-catenin表达减少(P<0.01)。结论:在心脏前后负荷增加或心力衰竭发生后,给予辛伐他汀类药,可有效抑制心室肥厚、心肌细胞凋亡,改善心室重构,增强心功能;其机制包括:(1)他汀类药物抑制RhoA蛋白转位于细胞膜,从而抑制Rho GTPase活性,抑制细胞浆cyclinB1蛋白表达,抑制心肌细胞增殖;(2)他汀类药物增加PPARγ基因及蛋白表达,抑制心肌细胞核NFκB亚基p65蛋白表达及活性;(3)增加细胞浆GSK3β活性,抑制心肌细胞核β-catenin表达。