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恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，每年大约有900万人被恶性肿瘤夺去了鲜活的生命。在肿瘤的发生发展中，肿瘤细胞通常会从原发灶浸润到周围淋巴结或淋巴组织，借此转移到相同或其它器官，形成新的病灶——转移灶，而这样疯狂地肿瘤转移而形成的肿瘤扩散是导致90％以上肿瘤病人最终死亡的原因。在肿瘤转移过程中，上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)被认为是肿瘤发展过程中的关键步骤。上皮间质转化曾被报道参与多种恶性肿瘤的发生发展，例如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和肺癌等。
TGF-β是一类重要的细胞因子，在调控细胞增殖、发育以及免疫应答等过程中扮演关键角色。TGF-β在肿瘤发生过程中起着双重作用。在肿瘤发生早期，TGF-β通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞发挥肿瘤抑制作用;而随着肿瘤的发展，TGF-β可通过促进肿瘤细胞上皮间质转化过程从而促进肿瘤转移，但是具体的调控机制却不是很清楚。
我们的研究结果表明USP2a通过调控TGF-β诱导的上皮间质转化过程进而促进肿瘤转移。首先，过表达USP2a可单独或协同TGF-β激活SMAD2/3/4报告基因，并促进SMAD2的磷酸化以及下游p15、p21、p27基因的转录和表达;敲低USP2a可抑制TGF-β诱导的SMAD2/3/4报告基因的激活，SMAD2的磷酸化以及下游p15、p21、p27基因的转录和表达;其次，在TGF-β诱导下，USP2a和TGFBR1/2可发生相互作用并去除TGFBR1的第502位赖氨酸残基K33-连接的泛素链，从而促进SMAD2/3的招募和磷酸化;同时，TGFBR2可磷酸化USP2a第207和第225位丝氨酸残基，磷酸化的USP2a促进USP2a以及SMAD2/3从TGFBR1/2复合物上解离。我们还发现，在病人肿瘤组织中SMAD2和USP2a的磷酸化水平成正相关，且具有淋巴结浸润的肺腺癌组织中USP2a的磷酸化水平显著高于没有淋巴结浸润的组织。进一步的研究结果表明敲除USP2a或抑制USP2a的功能活性都能抑制TGF-β诱导的SMAD2/3/4报告基因的激活，以及SMAD2的磷酸化和上皮间质转化相关基因的转录和表达。小鼠肿瘤转移模型实验结果表明，敲除USP2a或抑制USP2a的功能活性显著抑制肿瘤细胞的肺转移，进而提高成瘤小鼠的生存期。本研究的结果揭示了TGF-β信号转导调控的新机制以及USP2a作为肿瘤转移促进因子的新功能。因此，靶向USP2a是一个潜在的治疗肿瘤转移的新方案。
TGF-β是一类重要的细胞因子，在调控细胞增殖、发育以及免疫应答等过程中扮演关键角色。TGF-β在肿瘤发生过程中起着双重作用。在肿瘤发生早期，TGF-β通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞发挥肿瘤抑制作用;而随着肿瘤的发展，TGF-β可通过促进肿瘤细胞上皮间质转化过程从而促进肿瘤转移，但是具体的调控机制却不是很清楚。
我们的研究结果表明USP2a通过调控TGF-β诱导的上皮间质转化过程进而促进肿瘤转移。首先，过表达USP2a可单独或协同TGF-β激活SMAD2/3/4报告基因，并促进SMAD2的磷酸化以及下游p15、p21、p27基因的转录和表达;敲低USP2a可抑制TGF-β诱导的SMAD2/3/4报告基因的激活，SMAD2的磷酸化以及下游p15、p21、p27基因的转录和表达;其次，在TGF-β诱导下，USP2a和TGFBR1/2可发生相互作用并去除TGFBR1的第502位赖氨酸残基K33-连接的泛素链，从而促进SMAD2/3的招募和磷酸化;同时，TGFBR2可磷酸化USP2a第207和第225位丝氨酸残基，磷酸化的USP2a促进USP2a以及SMAD2/3从TGFBR1/2复合物上解离。我们还发现，在病人肿瘤组织中SMAD2和USP2a的磷酸化水平成正相关，且具有淋巴结浸润的肺腺癌组织中USP2a的磷酸化水平显著高于没有淋巴结浸润的组织。进一步的研究结果表明敲除USP2a或抑制USP2a的功能活性都能抑制TGF-β诱导的SMAD2/3/4报告基因的激活，以及SMAD2的磷酸化和上皮间质转化相关基因的转录和表达。小鼠肿瘤转移模型实验结果表明，敲除USP2a或抑制USP2a的功能活性显著抑制肿瘤细胞的肺转移，进而提高成瘤小鼠的生存期。本研究的结果揭示了TGF-β信号转导调控的新机制以及USP2a作为肿瘤转移促进因子的新功能。因此，靶向USP2a是一个潜在的治疗肿瘤转移的新方案。